Effetti di Abatacept sulla miocardite nell'artrite reumatoide (AMiRA)

L'artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria sistemica che colpisce circa l'1% della popolazione. Indipendentemente dalle nuove terapie sviluppate negli ultimi decenni, gli studi riportano un aumento del tasso di mortalità standard fino a 3,0 rispetto alla popolazione generale. Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di mortalità nei soggetti con AR in cui la durata media della vita è ridotta di 8-15 anni rispetto ai controlli abbinati. I pazienti affetti da AR sono a maggior rischio di sviluppare insufficienza cardiaca e la miocardite infiammatoria contribuisce potenzialmente a questo eccesso di rischio. Sebbene la miocardite subclinica rimanga ad oggi scarsamente caratterizzata nell'AR, è noto che molecole costimolatorie come CD80/86 (B7s) e CD40 svolgono un ruolo fondamentale per la produzione di citochine e l'attivazione delle cellule T antigene-specifiche nella miocardite virale e, nei modelli murini, bloccando CD40L/B7-1 e CTLA4 riducono significativamente l'infiammazione, il danno e la mortalità del miocardio. Inoltre, il recente aumento dell'uso di inibitori del checkpoint immunitario per il trattamento di numerosi tumori, ha aumentato la consapevolezza dell'insorgenza di miocardite linfocitica autoimmune fulminante come complicazione di questi farmaci, incluso l'anti-CTLA4, a causa di una presunta risposta immunitaria incontrollata con conseguente Danno miocardico mediato da cellule T. È interessante notare che i dati pilota hanno mostrato una minore captazione miocardica di FDG nei pazienti con AR trattati con abatacept della proteina di fusione CTLA4-Ig rispetto ad altri DMARD. Questi dati sollevano la possibilità dell'immunoterapia per il trattamento della miocardite nell'AR, suggerendo un ruolo dell'infiltrazione di cellule T nella sua patogenesi e un particolare beneficio per il trattamento con DMARD biologici abatacept vs non-abatacept.

In un singolo studio sull'artrite reumatoide del miocardio (studio RHYTHM), un totale di 119 pazienti affetti da AR senza CVD clinica sono stati sottoposti a FDG-PET/TC cardiaca, con infiammazione miocardica valutata qualitativamente e quantitativamente mediante ispezione visiva e mediante calcolo della captazione standardizzata- unità di valore (SUV). La captazione miocardica qualitativa di FDG è stata osservata nel 39% dei pazienti. I dati sugli animali che mostrano una diminuzione dell'infiammazione miocardica, del danno e della mortalità e un miglioramento della funzione cardiaca con il blocco di CD40L/B7-1 e CTLA4, insieme ai risultati preliminari di una minore infiammazione miocardica nei pazienti affetti da AR trattati con abatacept rispetto ad altri DMARD, suggeriscono che il trattamento con abatacept ha un potenziale benefici. Nei pazienti con AR, la proporzione di sottoinsiemi di cellule T periferiche differisce significativamente dai controlli normali e include la differenziazione in sottoinsiemi di effettori della memoria, l'acquisizione di recettori NK, marcatori di esaurimento e una maggiore espressione di citochine infiammatorie. È importante sottolineare che l'infiltrazione linfocitaria delle cellule T descritta nella miocardite autoimmune risultante come complicazione dell'inibizione del checkpoint immunitario CTLA4, suggerisce un ruolo per i sottogruppi di cellule T nella patogenesi della miocardite nell'AR con potenziali differenze a seconda del meccanismo d'azione del DMARD in uso. Sono necessari studi che indaghino l'impatto del trattamento sulla miocardite subclinica nell'AR, un possibile contributo all'insufficienza cardiaca, esplorando i potenziali meccanismi sottostanti (cioè diverse sottopopolazioni di cellule T) per una migliore comprensione della loro rilevanza nella patogenesi dell'insufficienza cardiaca in AR e miglioramento della sopravvivenza in questi pazienti con rischio in eccesso di morte cardiovascolare. Se l'ipotesi dello sperimentatore è confermata e il trattamento con abatacept riduce e/o sopprime o previene l'infiammazione miocardica nell'AR, ciò avrà implicazioni multidisciplinari che potrebbero portare a cambiamenti nell'attuale gestione dei pazienti con AR ad alto rischio di eventi cardiovascolari. Allo stesso modo, l'identificazione delle sottopopolazioni di cellule T nei pazienti affetti da AR con captazione miocardica di FDG farà luce sui meccanismi cellulari alla base del danno miocardico e servirà a guidare l'uso di terapie che ne prevengano la patogenicità.

Questo è uno studio monocentrico. Venti pazienti affetti da AR saranno reclutati in un periodo di reclutamento pianificato di 24 mesi e randomizzati con l'obiettivo di arruolare 10 pazienti all'anno, il tasso di arruolamento è stimato in 1 paziente al mese. La popolazione target è costituita da pazienti che sono considerati responsivi inadeguati al metotrexato dal reumatologo curante del paziente e che non sono ancora passati a un trattamento aggiuntivo con un DMARD biologico.