Auswirkungen von Abatacept auf Myokarditis bei rheumatoider Arthritis (AMiRA)

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische entzündliche Erkrankung, die etwa 1 % der Bevölkerung betrifft. Ungeachtet der in den letzten Jahrzehnten entwickelten neuartigen Therapien berichten Studien von einer erhöhten Standardsterblichkeitsrate von bis zu 3,0 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind die häufigste Todesursache bei Patienten mit RA, bei denen die durchschnittliche Lebenserwartung im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen um 8-15 Jahre verkürzt ist. RA-Patienten haben ein erhöhtes Risiko, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln, und eine entzündliche Myokarditis trägt möglicherweise zu diesem übermäßigen Risiko bei. Obwohl die subklinische Myokarditis bei RA bis heute nur unzureichend charakterisiert ist, ist bekannt, dass costimulatorische Moleküle wie CD80/86 (B7s) und CD40 eine entscheidende Rolle für die Zytokinproduktion und die antigenspezifische T-Zell-Aktivierung bei viraler Myokarditis und in Mausmodellen bei der Blockierung spielen CD40L/B7-1 und CTLA4 verringern signifikant myokardiale Entzündungen, Schäden und Sterblichkeit. Darüber hinaus hat die jüngste Zunahme der Verwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Behandlung zahlreicher Krebsarten das Bewusstsein für das Auftreten einer fulminanten autoimmunen lymphozytären Myokarditis als Komplikation dieser Medikamente, einschließlich Anti-CTLA4, aufgrund einer vermuteten unkontrollierten Immunantwort, die dazu führt, geschärft T-Zell-vermittelte Myokardschädigung. Interessanterweise zeigten Pilotdaten eine geringere myokardiale FDG-Aufnahme bei RA-Patienten unter dem CTLA4-Ig-Fusionsprotein Abatacept im Vergleich zu anderen DMARDs. Diese Daten eröffnen die Möglichkeit einer Immuntherapie zur Behandlung von Myokarditis bei RA, was auf eine Rolle der T-Zell-Infiltration bei ihrer Pathogenese und einen besonderen Nutzen für die Behandlung mit Abatacept gegenüber biologischen DMARDs ohne Abatacept hindeutet.

In einer einzigen RHeumatoiden Arthritis-Studie des Myokards (RHYTHM-Studie) wurden insgesamt 119 RA-Patienten ohne klinische CVD einer kardialen FDG-PET/CT unterzogen, wobei die Myokardentzündung qualitativ und quantitativ durch visuelle Inspektion und durch Berechnung der standardisierten Aufnahme bewertet wurde. Value (SUV)-Einheiten. Eine qualitative myokardiale FDG-Aufnahme wurde bei 39 % der Patienten beobachtet. Tierdaten, die eine verringerte myokardiale Entzündung, Schädigung und Mortalität und eine verbesserte Herzfunktion mit CD40L/B7-1- und CTLA4-Blockierung zeigen, in Verbindung mit vorläufigen Ergebnissen einer unteren myokardialen Entzündung bei RA-Patienten unter Abatacept im Vergleich zu anderen DMARDs, legen nahe, dass die Behandlung mit Abatacept potenziell myokardial ist Leistungen. Bei RA-Patienten unterscheidet sich der Anteil der peripheren T-Zell-Untergruppen signifikant von normalen Kontrollen und umfasst die Differenzierung zu Gedächtniseffektor-Untergruppen, den Erwerb von NK-Rezeptoren, Erschöpfungsmarkern und eine verstärkte inflammatorische Zytokinexpression. Wichtig ist, dass die bei autoimmuner Myokarditis beschriebene T-Zell-Lymphozyteninfiltration, die als Komplikation der CTLA4-Immuncheckpoint-Hemmung resultiert, eine Rolle für T-Zell-Untergruppen bei der Pathogenese der Myokarditis bei RA nahelegt, wobei potenzielle Unterschiede je nach Wirkmechanismus des verwendeten DMARDs bestehen. Studien, die den Einfluss der Behandlung auf die subklinische Myokarditis bei RA, einem möglichen Beitrag zur Herzinsuffizienz, untersuchen und gleichzeitig mögliche zugrunde liegende Mechanismen (d. h. verschiedene T-Zell-Subpopulationen) untersuchen, sind für ein besseres Verständnis ihrer Relevanz für die Pathogenese von Herzinsuffizienz erforderlich RA und Überlebensverbesserung bei diesen Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskulären Tod. Wenn die Prüfarzthypothese bestätigt wird und die Behandlung mit Abatacept die myokardiale Entzündung bei RA verringert und/oder unterdrückt oder verhindert, wird dies multidisziplinäre Auswirkungen haben, die zu Änderungen in der derzeitigen Behandlung von RA-Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse führen könnten. In ähnlicher Weise wird die Identifizierung von T-Zell-Subpopulationen bei RA-Patienten mit myokardialer FDG-Aufnahme Aufschluss über die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen der Myokardschädigung geben und dazu dienen, den Einsatz von Therapien zu leiten, die ihre Pathogenität verhindern.

Dies ist eine monozentrische Studie. Zwanzig RA-Patienten werden über einen geplanten Rekrutierungszeitraum von 24 Monaten rekrutiert und randomisiert mit dem Ziel, 10 Patienten pro Jahr aufzunehmen, die Rekrutierungsrate wird auf 1 Patient pro Monat geschätzt. Die Zielpopulation besteht aus Patienten, die vom behandelnden Rheumatologen des Patienten als Methotrexat-inadäquate Responder eingestuft werden und die noch nicht auf eine zusätzliche Behandlung mit einem biologischen DMARD umgestiegen sind.