Efeitos do abatacept na miocardite na artrite reumatoide (AMiRA)

A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória sistêmica que afeta cerca de 1% da população. Independentemente das novas terapias desenvolvidas nas últimas décadas, estudos relatam um aumento da taxa de mortalidade padrão de até 3,0 quando comparado com a população em geral. A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de mortalidade em indivíduos com AR, nos quais a expectativa de vida média é reduzida em 8 a 15 anos em comparação com controles pareados. Pacientes com AR têm risco aumentado de desenvolver insuficiência cardíaca e a miocardite inflamatória contribui potencialmente para esse risco excessivo. Embora a miocardite subclínica permaneça mal caracterizada até o momento na AR, sabe-se que moléculas coestimuladoras como CD80/86 (B7s) e CD40 desempenham um papel fundamental na produção de citocinas e na ativação de células T antígeno-específicas na miocardite viral e em modelos murinos, bloqueando CD40L/B7-1 e CTLA4 diminuem significativamente a inflamação, danos e mortalidade do miocárdio. Além disso, o recente aumento no uso de inibidores do checkpoint imunológico para o tratamento de vários tipos de câncer aumentou a conscientização sobre a ocorrência de miocardite linfocítica autoimune fulminante como uma complicação dessas drogas, incluindo anti-CTLA4 devido a uma resposta imune descontrolada presumida, resultando em Lesão miocárdica mediada por células T. Curiosamente, os dados piloto mostraram menor captação miocárdica de FDG em pacientes com AR em um abatacept de proteína de fusão CTLA4-Ig em comparação com outros DMARDs. Esses dados levantam a possibilidade de imunoterapia para o tratamento de miocardite na AR, sugerindo um papel para a infiltração de células T em sua patogênese e um benefício particular para o tratamento com DMARDs biológicos abatacept versus não abatacept.

Em um único estudo de artrite reumatóide do miocárdio (estudo RHYTHM), um total de 119 pacientes com AR sem DCV clínica foram submetidos a FDG-PET/CT cardíaca, com inflamação miocárdica avaliada qualitativa e quantitativamente por inspeção visual e pelo cálculo da captação padronizada. unidades de valor (SUV). A captação miocárdica qualitativa de FDG foi observada em 39% dos pacientes. Dados de animais mostrando diminuição da inflamação, dano e mortalidade miocárdica e função cardíaca melhorada com bloqueio de CD40L/B7-1 e CTLA4, juntamente com achados preliminares de menor inflamação miocárdica em pacientes com AR em abatacept versus outros DMARDs, sugerem que o tratamento com abatacept tem potencial miocárdico benefícios. Em pacientes com AR, a proporção de subconjuntos de células T periféricas difere significativamente dos controles normais e inclui diferenciação para subconjuntos efetores de memória, aquisição de receptores NK, marcadores de exaustão e expressão aumentada de citocinas inflamatórias. É importante ressaltar que a infiltração linfocítica de células T descrita na miocardite autoimune resultante como uma complicação da inibição do ponto de controle imunológico de CTLA4 sugere um papel para subconjuntos de células T na patogênese da miocardite na AR com diferenças potenciais dependendo do mecanismo de ação do DMARD em uso. Estudos que investiguem o impacto do tratamento na miocardite subclínica na AR, um possível contribuinte para a insuficiência cardíaca, enquanto exploram os potenciais mecanismos subjacentes (ou seja, diferentes subpopulações de células T), são necessários para uma melhor compreensão de sua relevância na patogênese da insuficiência cardíaca em AR e melhora da sobrevida nesses pacientes com risco excessivo de morte cardiovascular. Se a hipótese do investigador for confirmada e o tratamento com abatacept diminuir e/ou suprimir ou prevenir a inflamação miocárdica na AR, isso terá implicações multidisciplinares que podem levar a mudanças no manejo atual de pacientes com AR de alto risco para eventos cardiovasculares. Da mesma forma, a identificação de subpopulações de células T em pacientes com AR com captação miocárdica de FDG esclarecerá os mecanismos celulares subjacentes da lesão miocárdica e servirá para orientar o uso de terapias que evitem sua patogenicidade.

Este é um estudo de centro único. Vinte pacientes com AR serão recrutados durante um período de recrutamento planejado de 24 meses e randomizados com o objetivo de inscrever 10 pacientes por ano, a taxa de inscrição é estimada em 1 paciente por mês. A população-alvo consiste em pacientes considerados respondedores inadequados ao metotrexato pelo reumatologista responsável pelo tratamento do paciente e que ainda não iniciaram tratamento adicional com um DMARD biológico.