Effekter av Abatacept på myokarditt ved revmatoid artritt (AMiRA)

Revmatoid artritt (RA) er en systemisk inflammatorisk sykdom som rammer ~1% av befolkningen. Uavhengig av de nye terapiene utviklet i løpet av de siste tiårene, rapporterer studier en økt standard dødelighetsratio så høyt som 3,0 sammenlignet med den generelle befolkningen. Kardiovaskulær sykdom (CVD) er den ledende årsaken til dødelighet hos RA-individer der gjennomsnittlig levetid er redusert med 8-15 år sammenlignet med matchede kontroller. RA-pasienter har økt risiko for å utvikle hjertesvikt og inflammatorisk myokarditt kan potensielt bidra til denne overrisikoen. Selv om subklinisk myokarditt til dags dato forblir dårlig karakterisert ved RA, er kostimulerende molekyler som CD80/86 (B7s) og CD40 kjent for å spille en sentral rolle for cytokinproduksjon og antigenspesifikk T-celleaktivering i viral myokarditt, og i murine modeller, og blokkerer CD40L/B7-1 og CTLA4 reduserer myokardbetennelse, skade og dødelighet betydelig. I tillegg har den nylige økningen i bruken av immunkontrollpunkthemmere for behandling av en rekke kreftformer økt bevisstheten om forekomsten av fulminant autoimmun lymfatisk myokarditt som en komplikasjon av disse legemidlene inkludert anti-CTLA4 på grunn av en antatt ukontrollert immunrespons som resulterer i T-cellemediert myokardskade. Interessant nok viste pilotdata lavere myokardialt FDG-opptak hos RA-pasienter på et CTLA4-Ig fusjonsprotein abatacept sammenlignet med andre DMARDs. Disse dataene øker muligheten for immunterapi for behandling av myokarditt ved RA, noe som tyder på en rolle for T-celleinfiltrasjon i patogenesen, og en spesiell fordel for behandling med abatacept vs ikke-abatacept biologiske DMARDs.

I en enkelt Rheumatoid artritt-studie av THe Myocardium (RHYTHM-studien), gjennomgikk totalt 119 RA-pasienter uten klinisk CVD hjerte FDG-PET/CT, med myokardbetennelse vurdert kvalitativt og kvantitativt ved visuell inspeksjon og ved beregning av standardisert opptak. verdi (SUV) enheter. Kvalitativ myokard FDG-opptak ble observert hos 39 % av pasientene. Dyredata som viser redusert myokardbetennelse, -skade og -dødelighet, og forbedret hjertefunksjon med CD40L/B7-1- og CTLA4-blokkering, kombinert med foreløpige funn av lavere myokardbetennelse hos RA-pasienter på abatacept sammenlignet med andre DMARDs, tyder på at abataceptbehandling har potensiell myokardial sykdom. fordeler. Hos RA-pasienter avviker andelen av perifere T-celleundergrupper betydelig fra normale kontroller og inkluderer differensiering til minneeffektorundergrupper, oppkjøp av NK-reseptorer, utmattelsesmarkører og forbedret inflammatorisk cytokinekspresjon. Viktigere, T-celle lymfocytisk infiltrasjon beskrevet i autoimmun myokarditt som resulterer som en komplikasjon av CTLA4-immunkontrollpunkthemming, antyder en rolle for T-celleundergrupper i patogenesen av myokarditt i RA med potensielle forskjeller avhengig av virkningsmekanismen til DMARD i bruk. Studier som undersøker effekten av behandling på subklinisk myokarditt ved RA, en mulig bidragsyter til hjertesvikt, mens man utforsker potensielle underliggende mekanismer (dvs. forskjellige T-celle subpopulasjoner), er nødvendig for en bedre forståelse av deres relevans i patogenesen av hjertesvikt i RA og overlevelsesforbedring hos disse pasientene med økt risiko for kardiovaskulær død. Hvis etterforskers hypotese bekreftes og behandling med abatacept reduserer og/eller undertrykker eller forhindrer myokardbetennelse ved RA, vil dette ha multidisiplinære implikasjoner som kan føre til endringer i dagens behandling av RA-pasienter med høy risiko for kardiovaskulære hendelser. Tilsvarende vil identifikasjon av T-cellesubpopulasjoner hos RA-pasienter med myokardial FDG-opptak kaste lys inn i de underliggende cellulære mekanismene for myokardskade og tjene til å veilede bruken av terapier som forhindrer deres patogenisitet.

Dette er en enkeltsenterstudie. Tjue RA-pasienter vil bli rekruttert over en planlagt rekrutteringsperiode på 24 måneder, og randomisert med mål om å melde inn 10 pasienter per år, er påmeldingsraten beregnet til 1 pasient per måned. Målpopulasjonen består av pasienter som anses som metotreksat-mangelfulle respondere av pasientens behandlende revmatolog, og som ennå ikke har trappet opp til ytterligere behandling med en biologisk DMARD.