Effets de l'abatacept sur la myocardite dans la polyarthrite rhumatoïde (AMiRA)

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire systémique qui touche environ 1 % de la population. Indépendamment des nouvelles thérapies développées au cours des dernières décennies, les études rapportent une augmentation du taux de mortalité standard pouvant atteindre 3,0 par rapport à la population générale. Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de mortalité chez les sujets PR chez qui la durée de vie moyenne est réduite de 8 à 15 ans par rapport aux témoins appariés. Les patients atteints de PR courent un risque accru de développer une insuffisance cardiaque et la myocardite inflammatoire contribue potentiellement à ce risque excessif. Bien que la myocardite subclinique reste à ce jour mal caractérisée dans la PR, les molécules costimulatrices telles que CD80/86 (B7s) et CD40 sont connues pour jouer un rôle central dans la production de cytokines et l'activation des lymphocytes T spécifiques de l'antigène dans la myocardite virale, et dans les modèles murins, bloquant CD40L/B7-1 et CTLA4 diminuent significativement l'inflammation, les dommages et la mortalité du myocarde. De plus, l'augmentation récente de l'utilisation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires pour le traitement de nombreux cancers, a fait prendre conscience de la survenue de myocardites lymphocytaires auto-immunes fulminantes comme complication de ces médicaments dont les anti-CTLA4 en raison d'une réponse immunitaire présumée incontrôlée entraînant une Lésion myocardique médiée par les lymphocytes T. Fait intéressant, les données pilotes ont montré une absorption myocardique inférieure du FDG chez les patients atteints de PR sous abatacept, une protéine de fusion CTLA4-Ig, par rapport à d'autres DMARD. Ces données soulèvent la possibilité d'une immunothérapie pour le traitement de la myocardite dans la PR, suggérant un rôle de l'infiltration des lymphocytes T dans sa pathogenèse, et un bénéfice particulier pour le traitement par abatacept par rapport aux DMARD biologiques non abatacept.

Dans une seule étude sur la polyarthrite rhumatoïde du myocarde (étude RHYTHM), un total de 119 patients atteints de PR sans maladie cardiovasculaire clinique ont subi une TEP/TDM cardiaque au FDG, l'inflammation du myocarde étant évaluée qualitativement et quantitativement par inspection visuelle et par le calcul de l'absorption standardisée. unités de valeur (SUV). Une captation myocardique qualitative du FDG a été observée chez 39 % des patients. Les données animales montrant une diminution de l'inflammation myocardique, des dommages et de la mortalité, et une amélioration de la fonction cardiaque avec blocage de CD40L/B7-1 et CTLA4, associées à des résultats préliminaires d'inflammation myocardique plus faible chez les patients atteints de PR sous abatacept par rapport à d'autres DMARD, suggèrent que le traitement par l'abatacept a un effet myocardique potentiel. avantages. Chez les patients atteints de PR, la proportion de sous-ensembles de lymphocytes T périphériques diffère significativement des témoins normaux et comprend la différenciation en sous-ensembles d'effecteurs de mémoire, l'acquisition de récepteurs NK, des marqueurs d'épuisement et une expression accrue des cytokines inflammatoires. Il est important de noter que l'infiltration lymphocytaire des lymphocytes T décrite dans la myocardite auto-immune résultant d'une complication de l'inhibition du point de contrôle immunitaire CTLA4 suggère un rôle des sous-ensembles de lymphocytes T dans la pathogenèse de la myocardite dans la PR avec des différences potentielles en fonction du mécanisme d'action du DMARD utilisé. Des études qui étudient l'impact du traitement sur la myocardite subclinique dans la PR, un contributeur possible à l'insuffisance cardiaque, tout en explorant les mécanismes sous-jacents potentiels (c'est-à-dire différentes sous-populations de lymphocytes T), sont nécessaires pour une meilleure compréhension de leur pertinence dans la pathogenèse de l'insuffisance cardiaque chez PR et amélioration de la survie chez ces patients présentant un excès de risque de décès cardiovasculaire. Si l'hypothèse de l'investigateur est confirmée et que le traitement par abatacept diminue et/ou supprime ou prévient l'inflammation du myocarde dans la PR, cela aura des implications multidisciplinaires qui pourraient conduire à des changements dans la prise en charge actuelle des patients atteints de PR à haut risque d'événements cardiovasculaires. De même, l'identification des sous-populations de lymphocytes T chez les patients atteints de PR présentant une absorption myocardique de FDG éclairera les mécanismes cellulaires sous-jacents des lésions myocardiques et servira à guider l'utilisation de thérapies qui empêchent leur pathogénicité.

Il s'agit d'une étude monocentrique. Vingt patients atteints de PR seront recrutés sur une période de recrutement prévue de 24 mois, et randomisés dans le but d'enrôler 10 patients par an, le taux d'enrôlement est estimé à 1 patient par mois. La population cible est constituée de patients jugés insuffisants répondeurs au méthotrexate par le rhumatologue traitant et qui n'ont pas encore intensifié leur traitement par un DMARD biologique.