Evaluering af en ny PET-radioligand til billed-OGA

Objektiv:

Tau, et mikrotubuli-associeret protein, regulerer axonal struktur og funktion inden for neuroner i hjernen. Neurofibrillære tangles indeholder hyperfosforyleret, uopløseligt tau-protein og er et kendetegn for Alzheimers sygdom (AD) og andre tauopatier. Hyperphosphorylering af tau er påkrævet for dets aggregering til filtre. En ny strategi til at reducere phosphoryleringen af ​​tau er at øge antallet af sukkermolekyler knyttet til tau, med den alt for enkle mekanisme, at tilstedeværelsen af ​​sukkermolekylerne fysisk blokerer phosphorylering. I dette tilfælde er sukkermolekylet N-acetyl-Beta-D-glucosamin (GlcNAc), og øget glykosylering opnås ved at hæmme enzymet (OGA), der fjerner disse rester.

I samarbejde med Eli Lilly har vores laboratorium for nylig udviklet (18F)OGA-1, en ny PET-ligand til at afbilde hydrolasen OGA (O-GlcNAcase). Indledende PET-scanninger i abe viste, at (18F)OGA-1 er en lovende ligand.

Denne protokol er en første-i-menneskelig evaluering af (18F)OGA-1 og har fire faser:

1. Fase 1: billeddannelse af hele kroppen af ​​et (1) individ med en lav injektionsaktivitet på ca. 2 mCi for at bekræfte, at intet organ har en fremtrædende høj optagelse af (18F)OGA-1;
2. Fase 2: kinetisk hjernebilleddannelse hos ti (10) forsøgspersoner med op til 5 mCi-injektion for at kvantificere OGA i hjernen i forhold til samtidig måling af moderradioliganden i arterielt plasma og venøst ​​plasma;
3. Fase 3: hvis (18F)OGA-1 lykkes i fase 2 i de første par forsøgspersoner, vil vi estimere de strålingsabsorberede doser ved at udføre billeddannelse af hele kroppen på i alt otte (8) forsøgspersoner med 5 mCi-injektion;
4. Fase 4: test-gentest analyse i tolv (12) forsøgspersoner af hjernebinding i forhold til samtidig måling af den overordnede radioligand i arterielt plasma (5 mCi pr. scanning) og venøst ​​plasma.

Altså i alt 9 til billeddannelse af hele kroppen og 22 til billeddannelse af hjernen

Undersøgelsespopulation:

Raske voksne kvindelige og mandlige frivillige (n= 22, alderen større end eller lig med 18) vil gennemgå hjernebilleddannelse. Yderligere ni raske frivillige vil gennemgå helkropsdosimetrianalyse, for i alt 31 raske frivillige.

Design:

Til kvantificering af (18F)OGA-1 vil 22 raske kontroller gennemgå hjerne-PET-billeddannelse ved hjælp af [18F]OGA-1, en arteriel linje og en venelinje. Af denne gruppe på 22 raske kontroller, der har hjerne-PET-billeddannelse, vil tolv af dem have en test-gentest-scanning. Ni yderligere forsøgspersoner vil få en helkrops-PET-scanning til dosimetri. Til dosimetri vil der ikke blive brugt nogen arteriel linje.

<TAB>

Resultatmål:

For at vurdere kvantificering af OGA med (18F)GA-1 vil vi primært bruge to udfaldsmål, nemlig identificerbarheden og tidsstabiliteten af ​​distributionsvolumen (VT) beregnet med kompartmentmodellering. I test-gentest undersøgelsen vil vi beregne gentest variabiliteten. Vi vil vurdere hele kroppens biofordeling og dosimetri af (18F)OGA-1 ved at beregne doser til organer og den effektive dosis til kroppen som helhed.