Bewertung eines neuartigen PET-Radioliganden zur Abbildung von OGA

Zielsetzung:

Tau, ein mit Mikrotubuli assoziiertes Protein, reguliert die axonale Struktur und Funktion innerhalb der Neuronen des Gehirns. Neurofibrilläre Tangles enthalten hyperphosphoryliertes, unlösliches Tau-Protein und sind ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit (AD) und anderer Tauopathien. Die Hyperphosphorylierung von Tau ist für seine Aggregation zu Tangles erforderlich. Eine neue Strategie zur Verringerung der Tau-Phosphorylierung besteht darin, die Anzahl der an Tau gebundenen Zuckermoleküle zu erhöhen, wobei der allzu einfache Mechanismus besteht, dass die Anwesenheit der Zuckermoleküle die Phosphorylierung physikalisch blockiert. In diesem Fall ist das Zuckermolekül N-Acetyl-Beta-D-Glucosamin (GlcNAc), und eine erhöhte Glykosylierung wird durch die Hemmung des Enzyms (OGA) erreicht, das diese Rückstände entfernt.

In Zusammenarbeit mit Eli Lilly hat unser Labor kürzlich (18F)OGA-1 entwickelt, einen neuartigen PET-Liganden zur Abbildung der Hydrolase OGA (O-GlcNAcase). Erste PET-Scans bei Affen zeigten, dass (18F)OGA-1 ein vielversprechender Ligand ist.

Dieses Protokoll ist eine erste Bewertung von (18F)OGA-1 am Menschen und besteht aus vier Phasen:

1. Phase 1: Ganzkörperbildgebung eines (1) Probanden mit einer niedrigen Injektionsaktivität von etwa 2 mCi, um zu bestätigen, dass kein Organ eine auffallend hohe Aufnahme von (18F)OGA-1 aufweist;
2. Phase 2: kinetische Bildgebung des Gehirns bei zehn (10) Probanden mit einer Injektion von bis zu 5 mCi zur Quantifizierung der OGA im Gehirn relativ zur gleichzeitigen Messung des Ausgangs-Radioliganden in arteriellem Plasma und venösem Plasma;
3. Phase 3: Wenn (18F)OGA-1 in Phase 2 bei den ersten Probanden erfolgreich ist, werden wir die absorbierten Strahlendosen schätzen, indem wir bei insgesamt acht (8) Probanden eine Ganzkörperbildgebung mit 5 mCi-Injektion durchführen;
4. Phase 4: Test-Retest-Analyse bei zwölf (12) Probanden der Gehirnbindung relativ zur gleichzeitigen Messung des Ausgangs-Radioliganden in arteriellem Plasma (5 mCi pro Scan) und venösem Plasma.

Also insgesamt 9 für die Ganzkörperbildgebung und 22 für die Bildgebung des Gehirns

Studienpopulation:

Gesunde erwachsene weibliche und männliche Freiwillige (n = 22, im Alter von mindestens 18 Jahren) werden einer Bildgebung des Gehirns unterzogen. Weitere neun gesunde Freiwillige werden einer Ganzkörperdosimetrieanalyse unterzogen, was insgesamt 31 gesunde Freiwillige ergibt.

Design:

Zur Quantifizierung von (18F)OGA-1 werden 22 gesunde Kontrollpersonen einer Gehirn-PET-Bildgebung unter Verwendung von [18F]OGA-1 einer arteriellen Leitung und einer venösen Leitung unterzogen. Von dieser Gruppe von 22 gesunden Kontrollpersonen mit Gehirn-PET-Bildgebung werden zwölf von ihnen einen Test-Retest-Scan erhalten. Neun weitere Probanden erhalten einen Ganzkörper-PET-Scan zur Dosimetrie. Für die Dosimetrie wird keine arterielle Leitung verwendet.

<TAB>

Zielparameter:

Um die Quantifizierung von OGA mit (18F)GA-1 zu bewerten, werden wir hauptsächlich zwei Ergebnismaße verwenden, nämlich die Identifizierbarkeit und Zeitstabilität des Verteilungsvolumens (VT), die mit Kompartimentmodellierung berechnet wurden. In der Test-Retest-Studie berechnen wir die Retest-Variabilität. Wir werden die Bioverteilung und Dosimetrie von (18F)OGA-1 im ganzen Körper bewerten, indem wir die Organdosen und die effektive Dosis für den Körper als Ganzes berechnen.