Utvärdering av en ny PET-radioligand till bild-OGA

Mål:

Tau, ett mikrotubuli associerat protein, reglerar axonal struktur och funktion inom neuroner i hjärnan. Neurofibrillära tovor innehåller hyperfosforylerat, olösligt tau-protein och är ett kännetecken för Alzheimers sjukdom (AD) och andra tauopatier. Hyperfosforylering av tau krävs för dess aggregering till tovor. En ny strategi för att minska fosforyleringen av tau är att öka antalet sockermolekyler kopplade till tau, med den alltför enkla mekanismen att närvaron av sockermolekylerna fysiskt blockerar fosforylering. I detta fall är sockermolekylen N-acetyl-Beta-D-glukosamin (GlcNAc), och ökad glykosylering uppnås genom att hämma enzymet (OGA) som tar bort dessa rester.

I samarbete med Eli Lilly utvecklade vårt laboratorium nyligen (18F)OGA-1, en ny PET-ligand för att avbilda hydrolaset OGA (O-GlcNAcase). Initiala PET-skanningar i apa visade att (18F)OGA-1 är en lovande ligand.

Detta protokoll är en första-i-mänsklig utvärdering av (18F)OGA-1 och har fyra faser:

1. Fas 1: helkroppsavbildning av en (1) individ med en låg injektionsaktivitet på cirka 2 mCi för att bekräfta att inget organ har framträdande högt upptag av (18F)OGA-1;
2. Fas 2: kinetisk hjärnavbildning hos tio (10) försökspersoner med upp till 5 mCi-injektion för att kvantifiera OGA i hjärnan i förhållande till samtidig mätning av moderradioliganden i arteriell plasma och venös plasma;
3. Fas 3: om (18F)OGA-1 lyckas i fas 2 i de första försökspersonerna kommer vi att uppskatta de strålningsabsorberade doserna genom att utföra helkroppsavbildning på totalt åtta (8) försökspersoner, med 5 mCi-injektion;
4. Fas 4: test-omtest analys i tolv (12) försökspersoner, av hjärnbindning i förhållande till samtidig mätning av moderradioliganden i arteriell plasma (5 mCi per skanning) och venös plasma.

Alltså totalt 9 för helkroppsavbildning och 22 för hjärnavbildning

Studera befolkning:

Friska vuxna kvinnliga och manliga frivilliga (n=22, åldrar över eller lika med 18) kommer att genomgå hjärnavbildning. Ytterligare nio friska frivilliga kommer att genomgå helkroppsdosimetrianalys, för totalt 31 friska frivilliga.

Design:

För kvantifiering av (18F)OGA-1 kommer 22 friska kontroller att genomgå hjärnan PET-avbildning med användning av [18F]OGA-1, en artärlinje och en venlinje. Av denna grupp av 22 friska kontroller som har hjärnan PET-avbildning, kommer tolv av dem att genomgå en test-omtest-skanning. Nio ytterligare försökspersoner kommer att genomgå en helkropps-PET-skanning för dosimetri. För dosimetri kommer ingen artärlinje att användas.

<TAB>

Utfallsmått:

För att bedöma kvantifiering av OGA med (18F)GA-1 kommer vi i första hand att använda två utfallsmått, nämligen identifierbarheten och tidsstabiliteten för distributionsvolymen (VT) beräknad med kompartmentmodellering. I test-retest-studien kommer vi att beräkna omtestvariabiliteten. Vi kommer att bedöma hela kroppens biodistribution och dosimetri av (18F)OGA-1 genom att beräkna doser till organ och den effektiva dosen till kroppen som helhet.