Évaluation d'un nouveau radioligand TEP pour l'imagerie OGA

Objectif:

Tau, une protéine associée aux microtubules, régule la structure et la fonction axonale dans les neurones du cerveau. Les enchevêtrements neurofibrillaires contiennent une protéine tau insoluble hyperphosphorylée et sont une caractéristique de la maladie d'Alzheimer (MA) et d'autres tauopathies. L'hyperphosphorylation de tau est nécessaire pour son agrégation en enchevêtrements. Une nouvelle stratégie pour diminuer la phosphorylation de tau consiste à augmenter le nombre de molécules de sucre attachées à tau, avec le mécanisme trop simple selon lequel la présence des molécules de sucre bloque physiquement la phosphorylation. Dans ce cas, la molécule de sucre est la N-acétyl-bêta-D-glucosamine (GlcNAc), et une glycosylation accrue est obtenue en inhibant l'enzyme (OGA) qui élimine ces résidus.

En collaboration avec Eli Lilly, notre laboratoire a récemment développé (18F)OGA-1, un nouveau ligand PET pour imager l'hydrolase OGA (O-GlcNAcase). Les scans TEP initiaux chez le singe ont démontré que (18F)OGA-1 est un ligand prometteur.

Ce protocole est une première évaluation humaine de (18F)OGA-1 et comporte quatre phases :

1. Phase 1 : imagerie du corps entier d'un (1) sujet avec une faible activité d'injection d'environ 2 mCi pour confirmer qu'aucun organe n'a une absorption élevée de (18F)OGA-1 ;
2. Phase 2 : imagerie cérébrale cinétique chez dix (10) sujets avec une injection allant jusqu'à 5 mCi pour quantifier l'OGA dans le cerveau par rapport à la mesure simultanée du radioligand parent dans le plasma artériel et le plasma veineux ;
3. Phase 3 : si (18F)OGA-1 réussit en phase 2 chez le premier couple de sujets, nous estimerons les doses de rayonnement absorbées en effectuant une imagerie du corps entier sur un total de huit (8) sujets, avec une injection de 5 mCi ;
4. Phase 4 : analyse test-retest chez douze (12) sujets, de la liaison cérébrale par rapport à la mesure simultanée du radioligand parent dans le plasma artériel (5 mCi par scan) et le plasma veineux.

Ainsi, un total de 9 pour l'imagerie corps entier et 22 pour l'imagerie cérébrale

Population étudiée :

Des volontaires adultes féminins et masculins en bonne santé (n = 22, âges supérieurs ou égaux à 18 ans) subiront une imagerie cérébrale. Neuf volontaires sains supplémentaires subiront une analyse dosimétrique du corps entier, pour un total de 31 volontaires sains.

Conception:

Pour la quantification de (18F)OGA-1, 22 témoins sains subiront une imagerie TEP cérébrale en utilisant [18F]OGA-1 une ligne artérielle et une ligne veineuse. Sur ce groupe de 22 témoins sains ayant une imagerie TEP cérébrale, douze d'entre eux subiront un test-retest. Neuf sujets supplémentaires auront un TEP corps entier pour la dosimétrie. Pour la dosimétrie, aucune ligne artérielle ne sera utilisée.

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Mesures des résultats :

Pour évaluer la quantification de l'OGA avec (18F)GA-1, nous utiliserons principalement deux mesures de résultats, à savoir l'identifiabilité et la stabilité dans le temps du volume de distribution (VT) calculées avec la modélisation compartimentale. Dans l'étude test-retest, nous calculerons la variabilité du retest. Nous évaluerons la biodistribution et la dosimétrie du corps entier de (18F)OGA-1 en calculant les doses aux organes et la dose efficace au corps dans son ensemble.