Andenlinjeundersøgelse af PEGPH20 og Pembro for HA-højmetastatisk PDAC

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
2. Histologisk bekræftet metastatisk pancreas duktalt adenokarcinom, via arkiveret eller frisk kernebiopsi af enten primær tumor eller metastatisk sted.
3. Tilgængeligt tumorvæv (formalinfikseret paraffinindlejret [FFPE]-blok foretrækkes) med nok tumor til at lave minimum 5-10 ufarvede, på hinanden følgende FFPE-objektglas (10 objektglas foretrækkes) af 1 arkivblok, der opfylder specifikke vævsprøvekrav. Arkiveret eller frisk væv fra den primære læsion eller en metastatisk læsion er påkrævet. Bemærk: Fine nålespirater eller børstebiopsier vil ikke være acceptable. Dette tumorvævskrav er til bestemmelse af HA-høj eller -lav ekspressionsstatus.
4. Forsøgspersoner skal bestemmes til at være HA-høj baseret på arkiv- eller frisk tumorbiopsi, der opfylder kravene anført i det tidligere inklusionskriterium.
5. 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
6. Har målbar metastatisk sygdom baseret på RECIST 1.1.
7. Forventet levetid ≥ 12 uger.
8. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
9. Har ikke modtaget mere end 2 tidligere linjer med systemisk terapi for metastatisk sygdom (1 eller 2 tidligere linjer med terapi for metastatisk sygdom er tilladt)
10. Vær villig til at levere tumorvæv fra nyligt opnåede tumorkerner eller excisionsbiopsi til forskningsformål. Nyt opnået er defineret som en prøve, der er opnået inden for 2 uger (14 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1.
11. Vær villig til at give tumorvæv fra tumorbiopsi efter 6 ugers behandling (obligatorisk, hvis det er sikkert og muligt), og på tidspunktet for tumorprogression (valgfrit, hvis det er sikkert og muligt). Bemærk: Fine nålespirater eller børstebiopsier vil ikke være acceptable.
12. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.
13. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

14. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

15. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

16. Ingen historie med akut DVT/PE eller CVA/TIA (nyt inden for 4 uger efter undersøgelsesregistrering) eller klinisk signifikant carotisarteriesygdom.

17. Hvis tidligere DVT/PE i anamnesen er, skal patienten have stabile doser af antikoagulering med lavmolekylære hepariner.

    • Patienter skal have alle berettigelseskriterier opfyldt, før de gennemgår basislinjeforskningsbiopsien.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 2 uger efter den første dosis af behandlingen.
2. Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling (svarende til > 20 mg hydrocortison pr. dag) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
3. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB).
4. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
5. Kendt allergi over for PEGPH20 (hyaluronidase).
6. Nuværende brug af megestrolacetat (anvendes inden for 10 dage efter dag 1).
7. Kontraindikation til heparin i henhold til institutionelle retningslinjer.
8. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 2 uger tidligere.

9. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

   • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   • Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
10. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
11. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

12. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), eller dokumenteret historie med klinisk alvorlig autoimmun sygdom (f.eks. colitis, Crohns' sygdom)*. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

    *Alle relevante sygdomme, der ikke er opført som eksempler på ekskluderende sygdomme, skal diskuteres med sponsor-undersøgeren.

13. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
14. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
15. Har kendte hepatobiliære sygdomme (f.eks. primær biliær cholangitis, primær skleroserende cholangitis, immunmedieret cholangitis); patienter med cholangitis tilskrevet infektiøs ætiologi (f.eks. ascendens cholangitis, bakteriel cholangitis) er berettigede, hvis infektionen er blevet fuldstændig restitueret før screeningsbesøget.
16. Har kendt historie med lægemiddel-induceret hepatobiliær toksicitet
17. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
18. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
19. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
20. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
21. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller andre immuncheckpoint-hæmmere.
22. Har modtaget tidligere behandling med PEGPH20 eller har deltaget i Halozyme HALO 301 fase III-studiet.
23. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
24. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
25. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.