Sarkopeni og fysiologiske vurderinger hos kræftpatienter

Studieoversigt og baggrund

Vi antager, at en objektivt målt reduktion i muskelstrålingsdæmpning (dvs. Computertomografi (CT) målte indekser for muskelsvind og/eller sarkopeni) kombineret med nedsat fysisk kondition (målt objektivt ved hjælp af Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) vil resultere i et dårligere postoperativt kirurgisk resultat og reduceret overlevelse hos patienter, der skal direkte til operation eller have kræftbehandlinger.

Der vil blive foretaget analyser af prospektivt indsamlede kliniske data fra rutinemæssig klinisk praksis i en kohorte af øvre og nedre gastrointestinale og hepatobiliære (lever, bugspytkirtel og galdetræ) cancerpatienter. Disse patienter kan gennemgå neoadjuverende (før operation) cancerbehandlinger, før de gennemgår operation.

Vi sigter mod at undersøge prospektivt indsamlede objektive målinger af radiologiske markører for muskelsvind og kropssammensætning, samt objektivt målte markører for fysisk kondition i 3 kohorter: øvre og nedre gastrointestinale og hepatobiliære (lever, bugspytkirtel og galdetræ) cancerpatienter og at udforske hvis kropssammensætning er relateret til fysisk kondition. Derudover vil kropssammensætning og fysisk kondition være relateret til postoperative resultater og overlevelse. Disse data vil være let tilgængelige, da de indsamles som en del af rutinemæssig klinisk behandling på University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Vores hospital udfører en lang række større kræftoperationer i disse 3 kræftpatientgrupper. Disse patienter gennemgår allerede nøjagtig radiologisk kræftstadieinddeling og undertiden re-stadieinddeling (efter cancerterapier) og også en CPET som en del af deres præoperative forløb. Som en del af deres forbedrede genopretningsvej, som nu er godt integreret i rutinemæssig klinisk pleje, indsamles der rutinemæssigt postoperative kirurgiske resultater, kræftresultater og overlevelse.

METODOLOGI

Patienter vil blive identificeret fra prospektivt vedligeholdte forbedrede genopretningsdatabaser. Alle patienter skal opereres på University Hospital Southampton, hvor alle øvre og nedre gastrointestinale og hepatobiliære (lever, bugspytkirtel og galdetræer) kræfthold opretholder velvaliderede forbedrede genopretningsdatabaser med patient- og cancerspecifik demografi, operationsjournaler, histopatologiske, cancerspecifikke og post- -operative resultater. Disse databaser vedligeholdes på et højt niveau på grund af deres brug i nationale kræftrevisioner. Alle patienter vil gennemgå en iscenesættelse CT (som en del af rutinemæssig behandling), denne vil blive brugt til at måle radiologiske markører for sarkopeni og kropssammensætning i forskningsmiljøet. Her kræves ingen yderligere radiologiske scanningssekvenser, kontrast eller scannertid. Derudover vil alle patienter også gennemgå en CPET (også som en del af rutinepleje), denne vil blive brugt til objektivt at måle markører for præoperativ fysisk kondition. CPET-protokollen er defineret i bilag 1 til forsøgsprotokollen. Alle variabler målt med CT og CPET, som vil blive indsamlet, er beskrevet i bilag 2 til forsøgsprotokollen.

Efter stadieundersøgelser kan patienter gennemgå neoadjuverende cancerbehandlinger. Re-stadie radiologiske undersøgelser vil blive udført som en del af standardbehandling i alle 3 kohorter. Alle patienter vil gennemgå større kræftspecifikke kirurgiske procedurer. Efter operationen vil rutinemæssigt indsamlede klinisk relevante observationsdata blive brugt til at definere postoperative resultater. Disse data vil relatere til hospitalsindlæggelsens varighed, den intensive eller høje afhængighedspleje, der kræves efter operation, postoperativ morbiditet (Postoperative Morbidity Survey - POMS og Clavine-Dindo Score) og overlevelse. De fleste af disse oplysninger kan tilgås fra prospektivt vedligeholdte forbedrede gendannelsesdatabaser; dog er patientnotater og elektroniske patientjournaler acceptable alternativer. Alle disse data er allerede indsamlet som en del af rutinemæssig behandling, og der vil ikke være behov for yderligere ressourcer til dataindsamling. Bilag 2 viser det minimumsdatasæt, der vil blive indsamlet. Overlevelse efter 2 år vil blive indsamlet for alle patienter.

Alle patienter vil få udleveret et patientinformationsark og formelt samtykke til at bede om deres tilladelse til, at disse data kan bruges til forskningsformål.

Kontraindikationer til CPET baseret på ACCP/ATS retningslinjer er opsummeret i American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77.

Se også for yderligere information:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

HYPOTESE

Vi antager, at en objektivt målt reduktion af muskelstrålingsdæmpning (dvs. Computertomografi (CT) målte indekser for myosteatose) er relateret til nedsat fysisk kondition (målt objektivt ved hjælp af Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)), og begge vil resultere i dårligere operations- eller cancerprogressionsrelateret udfald og reduceret overlevelse.

Specifikt sigter vi på at undersøge forholdet mellem iltoptagelse (Vo2) ved estimeret laktat-tærskel (LT) og muskelstrålingsdæmpning og postoperative resultater (dvs. postoperative komplikationer - LGI- og HPB-kohorter og 2-års overlevelse - UGI-kohorte) hos patienter under operation +/- neoadjuverende cancerterapier.

DATAANALYSER - CT-scanningsanalyse og dataoverførsel

Abdominale CT-scanninger vil blive analyseret i anonymiseret format af en blindet uafhængig forsker uddannet i radiologisk anatomi og kropssammensætningsanalyse. Disse analyser vil blive udført på University of Maastricht af prof Steven Olde Damnik. Et enkelt fuldstændigt anonymiseret CT-billede (som beskrevet nedenfor) vil blive sendt til Prof Olde Damnik ved hjælp af krypteret software ved hjælp af krypteret og adgangskodebeskyttet hardware (NHS købt Safe Stick). Ingen andre data vil blive sendt til Maastricht. Dette billede vil blive behandlet, og data relateret til variablerne nedenfor vil blive sendt tilbage til PI. Alle andre dataanalyser vil blive udført af PI på University Hospitals Southampton. Alle data vil blive lagret, behandlet og analyseret på sikre NHS-computere på NHS-krypterede og adgangskodebeskyttede servere, der bruges af Critical Care Research Team.

Et enkelt stykke af hver patients CT-scanning vil blive udvalgt på niveau med den tredje lændehvirvel (L3). CT-scanninger med store strålingsartefakter eller med manglende dele af muskelvæv på den ventrale, dorsale eller begge laterale kanter af scanningen vil være udelukket. Muskler inkluderet i analysen er de indre og ydre obliques, transversus abdominus, rectus abdominus, psoas, quadratus lumborum og erector spinae muskler. CT-scanninger vil blive analyseret ved hjælp af sliceOmatic 5.0 (TomoVision, Magog, Canada) software til Microsoft Windows®. Ved at bruge foruddefinerede Hounsfield-enhedsområder (HU), det samlede tværsnitsareal (cm2) af skeletmuskelvæv (29 til 150 HU), visceralt fedtvæv (moms; -150 til 50 HU), subkutant fedtvæv (SAT; 190 til 30 HU), og intermuskulært fedtvæv (IMAT; 190 til 30 HU) vil blive bestemt. Derudover vil strålingsdæmpningen for skeletmuskulatur blive vurderet ved at beregne den gennemsnitlige HU-værdi af det samlede muskelareal inden for det specificerede interval på -29 til 150 HU (dvs. dette beregnes kun ud fra muskelvævet eksklusiv IMAT). De samlede arealer af skeletmuskulatur, VAT og SAT vil blive korrigeret for statur for at beregne L3-muskelindekset, L3-VAT-indekset og L3-SAT-indekset i cm2/m2, hvilket giver gode skøn over den samlede kropsskeletmuskulatur, moms og SAT masse.

Kardiopulmonale træningstests (CPET)

CPET-testen går ud på at cykle på en motionscykel i 8-12 minutter. Startende med en meget lav modstand på pedalerne vil patienten pedalere med 60 omdrejninger i minuttet. Efter 3 minutters cykling vil modstanden gradvist stige, indtil patienten ikke længere kan dreje pedalerne med den nødvendige hastighed. Testen vil blive grundigt forklaret for patienten på forhånd, og uddannet personale vil gøre oplevelsen så behagelig som muligt. CPET'er vil blive stoppet tidligt af undersøgelsens forskeren/lægen i tilstedeværelse af eventuelle bivirkninger. Hver CPET-aftale varer cirka en time.

CPET'er har en lille risiko (1:10.000) for træningsinduceret myokardieinfarkt eller dysrytmi. Patienterne overvåges kontinuerligt ved hjælp af en 12-aflednings elektrokardiograf (EKG) under alle tests og genopretning. CPET-testen vil medføre, at patienten bliver let varm eller måske svedig, og passende tøj skal bæres. Patientens hjerte vil blive overvåget af et elektrokardiogram. Patienten vil bære en blød gummimaske for kontinuerligt at prøve udåndet luft med en online breath by breath gas analysator. Dette kan forårsage en vis mild klaustrofobi. Fuldstændige detaljer om CPET-proceduren er angivet i bilag 1. Fysiologer med erfaring i analyse af træningstest vil analysere alle træningsdata. Patienterne vil blive anonymiseret, og den fysiolog, der udfører dataanalysen, vil blive blindet over for sarkopenimålingerne og udfaldsdataene. Alle data vil blive lagret, behandlet og analyseret på sikre NHS-computere på NHS-krypterede og adgangskodebeskyttede servere, der bruges af Critical Care Research Team.

STATISTISK METODOLOGI

For alle CT kropssammensætningsmålinger vil kønsspecifikke cut-offs blive bestemt ved medianen. Hovedparameteren vil være muskelstrålingsdæmpning, da denne parameter viste sig at have størst effekt på postoperative komplikationer i vores tidligere undersøgelse. Data vil blive analyseret ved hjælp af IBM SPSS 23 til Microsoft Windows®. Forskelle i patientkarakteristika vil blive analyseret ved hjælp af den uafhængige T-test eller Pearson chi-square test. Pearson chi-square-testen vil blive brugt til at vurdere forskellen i postoperative komplikationer eller overlevelse; til patienter med lav vs. høj muskelstrålingsdæmpning og andre målinger af kropssammensætning. Til korrelationer vil Pearsons korrelationskoefficient (rp) blive brugt. En p-værdi på <0,05 blev betragtet som signifikant.

Power analyse

HPB-kohorte

Beregningen af ​​prøvestørrelser for denne undersøgelse blev bestemt ved hjælp af vores tidligere resultater i en hollandsk pancreaskræftpatientkohorte. I denne undersøgelse blev forekomsten af ​​CEP sammenlignet mellem patienter med HPB-kræft og en lav muskelstråling versus høj muskelstrålingsdæmpning. Vi fandt en signifikant højere CEP-forekomst i gruppen med lav muskelstråling (p=0,027). Ved at bruge denne population (n=184) beregnede vi en effektstørrelse (w) på 0,331. Ved at bruge denne effektstørrelse udførte vi en effektanalyse for HPB-kohorten med en styrke på 0,80 og en α på 0,05 betragtet som signifikant, hvilket resulterede i en samlet prøvestørrelse på 72 patienter.

Øvre mave-tarmkræftkohorte

Prøvestørrelsesberegningen for denne undersøgelse var baseret på en undersøgelse af Yip et al. Vi planlægger et studie med én kontrol pr. forsøgsperson, et optjeningsinterval på 9 måneder og yderligere overordnet overlevelsesopfølgning efter optjeningsintervallet på 24 måneder. Tidligere data indikerer, at den gennemsnitlige overlevelsestid på kontrolbehandlingen er 25,6 måneder. Hvis den sande median overlevelsestid på kontrol- og forsøgsbehandlingen er henholdsvis 25,6 og 55 måneder, bliver vi nødt til at studere 138 patienter for at kunne afvise nulhypotesen om, at forsøgs- og kontroloverlevelseskurverne er lig med sandsynlighed (power) 0,800 . Type I fejlsandsynligheden forbundet med denne test af denne nulhypotese er 0,05.

Lavere mave-tarm kræftkohorte

Stikprøvestørrelsesberegningen for denne undersøgelse var baseret på en undersøgelse af Lieffers et al. Tidligere data indikerer en postoperativ komplikationsrate på 24 % i sarkopenigruppen i modsætning til en komplikationsrate på 13 % i ikke-sarkopenigruppen (OR 0,460). Vi bliver nødt til at studere 404 patienter med sandsynlighed (power) 0,800. Type I fejlsandsynligheden forbundet med denne test af denne nulhypotese er 0,05.