Sarcopenia e valutazioni fisiologiche nei pazienti oncologici

Panoramica dello studio e background

Ipotizziamo che una riduzione oggettivamente misurata dell'attenuazione della radiazione muscolare (es. La tomografia computerizzata (TC) ha misurato gli indici di atrofia muscolare e/o sarcopenia) insieme a una ridotta forma fisica (misurata oggettivamente utilizzando il test da sforzo cardiopolmonare (CPET)) si tradurrà in un esito chirurgico post-operatorio peggiore e in una ridotta sopravvivenza nei pazienti che vanno direttamente all'intervento chirurgico o avendo terapie contro il cancro.

Sarà intrapresa un'analisi dei dati clinici raccolti in modo prospettico dalla pratica clinica di routine in una coorte di pazienti con cancro del tratto gastrointestinale superiore e inferiore ed epatobiliare (fegato, pancreas e albero biliare). Questi pazienti possono sottoporsi a terapie antitumorali neoadiuvanti (prima dell'intervento chirurgico) prima di sottoporsi a intervento chirurgico.

Miriamo a interrogare misure obiettivamente raccolte in modo prospettico di marcatori radiologici di deperimento muscolare e composizione corporea, nonché marcatori oggettivamente misurati di forma fisica in 3 coorti: pazienti con cancro gastrointestinale superiore e inferiore ed epatobiliare (fegato, pancreas e albero biliare) e per esplorare se la composizione corporea è correlata alla forma fisica. Inoltre, la composizione corporea e la forma fisica saranno correlate agli esiti postoperatori e alla sopravvivenza. Questi dati saranno prontamente disponibili poiché vengono raccolti come parte dell'assistenza clinica di routine presso l'University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Il nostro ospedale esegue un gran numero di importanti operazioni oncologiche in questi 3 gruppi di malati di cancro. Questi pazienti sono già sottoposti a un'accurata stadiazione radiologica del cancro e talvolta a una nuova stadiazione (dopo terapie antitumorali) e anche a CPET come parte del loro percorso preoperatorio. Come parte del loro percorso di recupero potenziato, che ora è ben integrato nelle cure cliniche di routine, vengono regolarmente raccolti gli esiti chirurgici post-operatori, gli esiti del cancro e la sopravvivenza.

METODOLOGIA

I pazienti saranno identificati da database di recupero avanzato mantenuti in modo prospettico. Tutti i pazienti saranno sottoposti a intervento chirurgico presso l'ospedale universitario di Southampton, dove tutti i team di cancro del tratto gastrointestinale superiore e inferiore ed epatobiliare (fegato, pancreas e albero biliare) mantengono database di recupero avanzati ben convalidati con dati demografici specifici del paziente e del cancro, registri operativi, istopatologici, specifici del cancro e post -esiti operatori. Questi database sono mantenuti a un livello elevato grazie al loro utilizzo negli audit nazionali sul cancro. Tutti i pazienti saranno sottoposti a una TC di stadiazione (come parte delle cure di routine), che verrà utilizzata per misurare i marcatori radiologici di sarcopenia e la composizione corporea nell'ambito della ricerca. Qui non sono necessarie ulteriori sequenze di scansione radiologica, contrasto o tempo di scansione. Inoltre tutti i pazienti saranno sottoposti anche a CPET (anche come parte delle cure di routine), questo verrà utilizzato per misurare oggettivamente i marcatori di idoneità fisica preoperatoria. Il protocollo CPET è definito nell'Appendice 1 del protocollo di prova. Tutte le variabili misurate da CT e CPET che verranno raccolte sono delineate nell'Appendice 2 del protocollo di prova.

A seguito di indagini di stadiazione, i pazienti possono essere sottoposti a trattamenti oncologici neoadiuvanti. Le indagini radiologiche di riorganizzazione verranno eseguite come parte delle cure standard in tutte e 3 le coorti. Tutti i pazienti saranno sottoposti a importanti procedure chirurgiche specifiche per il cancro. Dopo l'intervento chirurgico, i dati osservazionali clinicamente rilevanti raccolti di routine verranno utilizzati per definire i risultati post-operatori. Questi dati riguarderanno la durata della degenza ospedaliera, il livello di cure intensive o ad alta dipendenza richieste dopo l'intervento chirurgico, la morbilità postoperatoria (Postoperative Morbidity Survey - POMS e Clavine-Dindo Score) e la sopravvivenza. È possibile accedere alla maggior parte di queste informazioni da database di ripristino avanzati gestiti in modo prospettico; tuttavia le note del paziente e le cartelle cliniche elettroniche sono alternative accettabili. Tutti questi dati sono già raccolti nell'ambito delle cure di routine e non saranno necessarie risorse aggiuntive per la raccolta dei dati. L'Appendice 2 mostra il set di dati minimo che sarà raccolto. La sopravvivenza a 2 anni sarà raccolta per tutti i pazienti.

Tutti i pazienti riceveranno una scheda informativa del paziente e acconsentiranno formalmente a chiedere il loro permesso affinché questi dati vengano utilizzati per scopi di ricerca.

Le controindicazioni al CPET basate sulle linee guida ACCP/ATS sono riassunte nell'American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77.

Si prega di consultare anche per ulteriori informazioni:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Link

IPOTESI

Ipotizziamo che una riduzione oggettivamente misurata dell'attenuazione della radiazione muscolare (es. Gli indici di miosteatosi misurati con tomografia computerizzata (TC) sono correlati a una ridotta forma fisica (misurata oggettivamente utilizzando il test da sforzo cardiopolmonare (CPET)) ed entrambi si tradurranno in un esito operatorio o correlato alla progressione del cancro peggiore e in una ridotta sopravvivenza.

In particolare, miriamo a interrogare la relazione tra l'assorbimento di ossigeno (Vo2) alla soglia stimata del lattato (LT) e l'attenuazione della radiazione muscolare e gli esiti post-operatori (ad es. complicanze post-operatorie - coorti LGI e HPB e sopravvivenza a 2 anni - coorte UGI) in pazienti sottoposti a chirurgia +/- terapie oncologiche neoadiuvanti.

ANALISI DATI - Analisi TAC e trasferimento dati

Le scansioni TC addominali saranno analizzate in formato anonimo da un ricercatore indipendente cieco addestrato in anatomia radiologica e analisi della composizione corporea. Queste analisi saranno condotte presso l'Università di Maastricht dal Prof. Steven Olde Damnik. Una singola immagine CT completamente anonima (come descritto di seguito) verrà inviata al Prof Olde Damnik utilizzando un software crittografato utilizzando hardware crittografato e protetto da password (NHS ha acquistato Safe Stick). Nessun altro dato verrà inviato a Maastricht. Questa immagine verrà elaborata e i dati relativi alle variabili sottostanti verranno rispediti al PI. Tutte le altre analisi dei dati saranno effettuate dal PI presso gli University Hospitals Southampton. Tutti i dati verranno archiviati, elaborati e analizzati su computer NHS sicuri su server NHS crittografati e protetti da password utilizzati dal Critical Care Research Team.

Verrà selezionata una singola sezione della TAC di ciascun paziente a livello della terza vertebra lombare (L3). Saranno escluse le scansioni TC con grandi artefatti da radiazioni o con parti mancanti di tessuto muscolare sui bordi ventrale, dorsale o su entrambi i lati della scansione. I muscoli inclusi nell'analisi sono gli obliqui interni ed esterni, il trasverso dell'addome, il retto dell'addome, lo psoas, il quadrato dei lombi e i muscoli erettori della colonna vertebrale. Le scansioni TC saranno analizzate utilizzando il software sliceOmatic 5.0 (TomoVision, Magog, Canada) per Microsoft Windows®. Utilizzando intervalli di unità Hounsfield (HU) predefiniti, l'area della sezione trasversale totale (cm2) del tessuto muscolare scheletrico (da 29 a 150 HU), del tessuto adiposo viscerale (VAT; da -150 a 50 HU), del tessuto adiposo sottocutaneo (SAT; da 190 a 30 HU) e il tessuto adiposo intermuscolare (IMAT; da 190 a 30 HU). Inoltre, l'attenuazione della radiazione per il muscolo scheletrico sarà valutata calcolando il valore HU medio dell'area muscolare totale all'interno dell'intervallo specificato da -29 a 150 HU (ovvero questo è calcolato solo dal tessuto muscolare escludendo l'IMAT). Le aree totali di muscolo scheletrico, VAT e SAT saranno corrette per la statura per calcolare l'indice muscolare L3, l'indice L3-VAT e l'indice L3-SAT in cm2/m2, fornendo buone stime del muscolo scheletrico totale del corpo, VAT e Messa SAT.

Test da sforzo cardiopolmonare (CPET)

Il test CPET prevede di pedalare su una cyclette per 8-12 minuti. Partendo da una resistenza molto bassa sui pedali il paziente pedalerà a 60 giri al minuto. Dopo 3 minuti di pedalata, la resistenza aumenterà gradualmente fino a quando il paziente non sarà più in grado di girare i pedali alla velocità richiesta. Il test verrà spiegato in dettaglio al paziente in anticipo e il personale addestrato renderà l'esperienza il più confortevole possibile. I CPET verranno interrotti anticipatamente dal ricercatore/medico dello studio in presenza di eventi avversi. Ogni appuntamento CPET durerà circa un'ora.

I CPET comportano un piccolo rischio (1:10.000) di infarto miocardico indotto dall'esercizio o aritmia. I pazienti vengono continuamente monitorati utilizzando un elettrocardiografo a 12 derivazioni (ECG) durante tutti i test e il recupero. Il test CPET comporterà che il paziente diventi leggermente caldo o forse sudato e devono essere indossati indumenti adeguati. Il cuore del paziente sarà monitorato da un elettrocardiogramma. Il paziente indosserà una maschera di gomma morbida per campionare continuamente l'aria espirata con un analizzatore di gas in linea respiro per respiro. Ciò può causare una lieve claustrofobia. I dettagli completi della procedura CPET sono forniti nell'appendice 1. I fisiologi con esperienza nell'analisi dei test da sforzo analizzeranno tutti i dati dell'esercizio. I pazienti saranno resi anonimi e il fisiologo che eseguirà l'analisi dei dati sarà all'oscuro delle misurazioni della sarcopenia e dei dati sugli esiti. Tutti i dati verranno archiviati, elaborati e analizzati su computer NHS sicuri su server NHS crittografati e protetti da password utilizzati dal Critical Care Research Team.

METODOLOGIA STATISTICA

Per tutte le misurazioni della composizione corporea TC, i cut-off specifici per sesso saranno determinati alla mediana. Il parametro principale sarà l'attenuazione della radiazione muscolare, poiché questo parametro è risultato avere il maggior effetto sulle complicanze postoperatorie nel nostro studio precedente. I dati verranno analizzati utilizzando IBM SPSS 23 per Microsoft Windows®. Le differenze nelle caratteristiche dei pazienti saranno analizzate utilizzando il test T indipendente o il test del chi quadrato di Pearson. Il test chi-quadrato di Pearson verrà utilizzato per valutare la differenza nelle complicanze post-operatorie o nella sopravvivenza; per i pazienti con bassa o alta attenuazione della radiazione muscolare e altre misurazioni della composizione corporea. Per le correlazioni verrà utilizzato il coefficiente di correlazione di Pearson (rp). Un p-value <0,05 è stato considerato significativo.

Analisi di potenza

Coorte HPB

Il calcolo delle dimensioni del campione per questo studio è stato determinato utilizzando i nostri precedenti risultati in una coorte di pazienti con cancro al pancreas olandese. In questo studio, l'occorrenza della CEP è stata confrontata tra pazienti con cancro HPB e una bassa radiazione muscolare rispetto ad un'elevata attenuazione della radiazione muscolare. Abbiamo riscontrato una presenza di CEP significativamente più elevata nel gruppo con bassa radiazione muscolare (p=0,027). Usando questa popolazione (n=184) abbiamo calcolato una dimensione dell'effetto (w) di 0,331. Utilizzando questa dimensione dell'effetto abbiamo condotto un'analisi di potenza per la coorte HPB con una potenza di 0,80 e un α di 0,05 considerato significativo che ha portato a una dimensione totale del campione di 72 pazienti.

Coorte di cancro gastrointestinale superiore

Il calcolo della dimensione del campione per questo studio si è basato su uno studio di Yip et al. Stiamo pianificando uno studio con un controllo per soggetto sperimentale, un intervallo di maturazione di 9 mesi e un ulteriore follow-up di sopravvivenza globale dopo l'intervallo di maturazione di 24 mesi. I dati precedenti indicano che il tempo di sopravvivenza mediano del trattamento di controllo è di 25,6 mesi. Se i veri tempi di sopravvivenza mediana sui trattamenti di controllo e sperimentali sono rispettivamente di 25,6 e 55 mesi, avremo bisogno di studiare 138 pazienti per poter rifiutare l'ipotesi nulla che le curve di sopravvivenza sperimentale e di controllo siano uguali con probabilità (potenza) 0,800 . La probabilità di errore di tipo I associata a questo test di questa ipotesi nulla è 0,05.

Coorte di cancro gastrointestinale inferiore

Il calcolo della dimensione del campione per questo studio si è basato su uno studio di Lieffers et al. I dati precedenti indicano un tasso di complicanze postoperatorie del 24% nel gruppo sarcopenia rispetto a un tasso di complicanze del 13% nel gruppo non sarcopenia (OR 0,460). Avremo bisogno di studiare 404 pazienti con probabilità (potenza) 0,800. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test di questa ipotesi nulla è 0,05.