Sarkopeni og fysiologiske vurderinger hos kreftpasienter

Studieoversikt og bakgrunn

Vi antar at en objektivt målt reduksjon i muskelstrålingsdempning (dvs. Computertomografi (CT) målte indekser for muskelsvinn og/eller sarkopeni) kombinert med redusert fysisk form (målt objektivt ved hjelp av Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) vil resultere i dårligere postoperative kirurgiske utfall og redusert overlevelse hos pasienter som går rett til operasjon eller å ha kreftbehandlinger.

Det vil bli foretatt analyser av prospektivt innsamlede kliniske data fra rutinemessig klinisk praksis i en kohort av øvre og nedre gastrointestinale og hepatobiliære (lever, bukspyttkjertel og galletre) kreftpasienter. Disse pasientene kan gjennomgå neoadjuvant (før operasjon) kreftbehandlinger før de gjennomgår kirurgi.

Vi tar sikte på å undersøke prospektivt innsamlede objektive mål av radiologiske markører for muskelsvinn og kroppssammensetning, samt objektivt målte markører for fysisk form i 3 kohorter: øvre og nedre gastrointestinale og hepatobiliære (lever, bukspyttkjertel og galletre) kreftpasienter og å utforske hvis kroppssammensetning er relatert til fysisk form. I tillegg vil kroppssammensetning og fysisk form være relatert til postoperative utfall og overlevelse. Disse dataene vil være lett tilgjengelige ettersom de samles inn som en del av rutinemessig klinisk behandling ved University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Vårt sykehus utfører et stort antall større kreftoperasjoner i disse 3 kreftpasientgruppene. Disse pasientene gjennomgår allerede nøyaktig radiologisk kreftstadie og noen ganger re-iscenesettelse (etter kreftbehandlinger) og også en CPET som en del av deres preoperative vei. Som en del av deres forbedrede utvinningsvei, som nå er godt integrert i rutinemessig klinisk behandling, blir postoperative kirurgiske utfall, kreftutfall og overlevelse rutinemessig samlet inn.

METODOLOGI

Pasienter vil bli identifisert fra prospektivt vedlikeholdte databaser med forbedret utvinning. Alle pasienter skal opereres ved University Hospital Southampton hvor alle øvre og nedre gastrointestinale og hepatobiliære (lever, bukspyttkjertel og galletre) kreftteam opprettholder godt validerte, forbedrede utvinningsdatabaser med pasient- og kreftspesifikk demografi, operative journaler, histopatologisk, kreftspesifikk og post. -operative utfall. Disse databasene opprettholdes på et høyt nivå på grunn av deres bruk i nasjonale kreftrevisjoner. Alle pasienter vil gjennomgå en iscenesettelse CT (som en del av rutinemessig behandling), denne vil bli brukt til å måle radiologiske markører for sarkopeni og kroppssammensetning i forskningsmiljøet. Ingen ekstra radiologiske skanningssekvenser, kontrast eller skannertid er nødvendig her. I tillegg vil alle pasienter også gjennomgå en CPET (også som en del av rutinemessig behandling), denne vil bli brukt til objektivt å måle markører for preoperativ fysisk form. CPET-protokollen er definert i vedlegg 1 til prøveprotokollen. Alle variabler målt med CT og CPET som vil bli samlet inn er skissert i vedlegg 2 til prøveprotokollen.

Etter stadieundersøkelser kan pasienter gjennomgå neoadjuvante kreftbehandlinger. Re-stadie radiologiske undersøkelser vil bli utført som en del av standard behandling i alle 3 kohorter. Alle pasienter vil gjennomgå store kreftspesifikke kirurgiske prosedyrer. Etter operasjonen vil rutinemessig innsamlede klinisk relevante observasjonsdata bli brukt til å definere postoperative utfall. Disse dataene vil relatere seg til sykehusoppholdet, nivået av intensiv eller høy avhengighetsbehandling som kreves etter operasjon, postoperativ sykelighet (Postoperative Morbidity Survey - POMS og Clavine-Dindo Score) og overlevelse. Det meste av denne informasjonen kan nås fra potensielt vedlikeholdte forbedrede gjenopprettingsdatabaser; pasientnotater og elektroniske pasientjournaler er imidlertid akseptable alternativer. Alle disse dataene er allerede samlet inn som en del av rutinemessig behandling, og det vil ikke kreves ytterligere ressurser for datainnsamling. Vedlegg 2 viser minimumsdatasettet som skal samles inn. Overlevelse ved 2 år vil bli samlet inn for alle pasienter.

Alle pasienter vil bli gitt et pasientinformasjonsark og formelt samtykke til å be om tillatelse til at disse dataene kan brukes til forskningsformål.

Kontraindikasjoner for CPET basert på ACCP/ATS retningslinjer er oppsummert i American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77.

Se også for mer informasjon:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

HYPOTESE

Vi antar at en objektivt målt reduksjon av muskelstrålingsdempning (dvs. Computertomografi (CT) målte indekser for myosteatose) er relatert til redusert fysisk form (målt objektivt ved hjelp av Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)), og begge vil resultere i dårligere operasjons- eller kreftprogresjonsrelatert utfall og redusert overlevelse.

Spesielt tar vi sikte på å undersøke forholdet mellom oksygenopptak (Vo2) ved estimert laktatterskel (LT) og muskelstrålingsdempning og postoperative utfall (dvs. postoperative komplikasjoner - LGI- og HPB-kohorter og 2-års overlevelse - UGI-kohort) hos pasienter som gjennomgår kirurgi +/- neoadjuvant kreftbehandling.

DATAANALYSER - CT-skanningsanalyse og dataoverføring

Abdominale CT-skanninger vil bli analysert i anonymisert format av en blindet uavhengig forsker som er opplært i radiologisk anatomi og kroppssammensetningsanalyse. Disse analysene vil bli gjort ved University of Maastricht av prof Steven Olde Damnik. Et enkelt fullstendig anonymisert CT-bilde (som beskrevet nedenfor) vil bli sendt til Prof Olde Damnik ved å bruke kryptert programvare som bruker kryptert og passordbeskyttet maskinvare (NHS kjøpte Safe Stick). Ingen andre data vil bli sendt til Maastricht. Dette bildet vil bli behandlet og data relatert til variablene nedenfor vil bli sendt tilbake til PI. Alle andre dataanalyser vil bli utført av PI ved University Hospitals Southampton. Alle data vil bli lagret, behandlet og analysert på sikre NHS-datamaskiner på NHS-krypterte og passordbeskyttede servere som brukes av Critical Care Research Team.

En enkelt skive av hver pasients CT-skanning vil bli valgt på nivå med den tredje lumbale vertebra (L3). CT-skanninger med store strålingsartefakter eller med manglende deler av muskelvev på ventrale, dorsale eller begge laterale kanter av skanningen vil bli ekskludert. Muskler inkludert i analysen er de indre og ytre skråningene, transversus abdominus, rectus abdominus, psoas, quadratus lumborum og erector spinae muskler. CT-skanninger vil bli analysert ved hjelp av sliceOmatic 5.0 (TomoVision, Magog, Canada) programvare for Microsoft Windows®. Ved å bruke forhåndsdefinerte Hounsfield-enhetsområder (HU), det totale tverrsnittsarealet (cm2) av skjelettmuskelvev (29 til 150 HU), visceralt fettvev (mva; -150 til 50 HU), subkutant fettvev (SAT; 190 til 30 HU), og intermuskulært fettvev (IMAT; 190 til 30 HU) vil bli bestemt. I tillegg vil strålingsdempningen for skjelettmuskulatur bli vurdert ved å beregne den gjennomsnittlige HU-verdien av det totale muskelarealet innenfor det spesifiserte området -29 til 150 HU (dvs. dette beregnes fra muskelvevet kun unntatt IMAT). De totale arealene av skjelettmuskulatur, VAT og SAT vil bli korrigert for statur for å beregne L3-muskelindeksen, L3-VAT-indeksen og L3-SAT-indeksen i cm2/m2, noe som gir gode estimater av total kroppsskjelettmuskulatur, VAT, og SAT masse.

Kardiopulmonale treningstester (CPET)

CPET-testen går ut på å sykle på treningssykkel i 8-12 minutter. Fra og med en veldig lav motstand på pedalene vil pasienten tråkke med 60 omdreininger per minutt. Etter 3 minutters sykling vil motstanden gradvis øke inntil pasienten ikke lenger kan dreie pedalene med ønsket hastighet. Testen vil bli grundig forklart til pasienten på forhånd, og opplært personale vil gjøre opplevelsen så behagelig som mulig. CPET vil bli stoppet tidlig av studieforskeren/legen i nærvær av eventuelle uønskede hendelser. Hver CPET-avtale vil vare omtrent en time.

CPET-er har en liten risiko (1:10 000) for treningsindusert hjerteinfarkt eller dysrytmi. Pasienter overvåkes kontinuerlig ved hjelp av en 12-avlednings elektrokardiograf (EKG) under alle tester og restitusjon. CPET-testen vil medføre at pasienten blir litt varm eller kanskje svett, og passende klær bør brukes. Pasientens hjerte vil bli overvåket av et elektrokardiogram. Pasienten vil ha på seg en myk gummimaske for kontinuerlig å ta prøver av utåndet luft med en online pust ved pustegassanalysator. Dette kan forårsake litt mild klaustrofobi. Full detalj av CPET-prosedyren er gitt i vedlegg 1. Fysiologer med erfaring i analyse av treningstester vil analysere alle treningsdataene. Pasientene vil bli anonymisert og fysiologen som utfører dataanalysen vil bli blindet for sarkopenimålingene og utfallsdataene. Alle data vil bli lagret, behandlet og analysert på sikre NHS-datamaskiner på NHS-krypterte og passordbeskyttede servere som brukes av Critical Care Research Team.

STATISTISK METODOLOGI

For alle CT-målinger av kroppssammensetning vil kjønnsspesifikke cut-offs bli bestemt ved medianen. Hovedparameteren vil være muskelstrålingsdemping, da denne parameteren ble funnet å ha størst effekt på postoperative komplikasjoner i vår forrige studie. Data vil bli analysert med IBM SPSS 23 for Microsoft Windows®. Forskjeller i pasientkarakteristikker vil bli analysert ved hjelp av den uavhengige T-testen eller Pearson kjikvadrattest. Pearson kjikvadrattest vil bli brukt til å vurdere forskjellen i postoperative komplikasjoner eller overlevelse; for pasienter med lav vs. høy muskelbestrålingsdemping og andre målinger av kroppssammensetning. For korrelasjoner vil Pearsons korrelasjonskoeffisient (rp) brukes. En p-verdi på <0,05 ble ansett som signifikant.

Kraftanalyse

HPB-kohort

Beregningen av prøvestørrelsene for denne studien ble bestemt ved å bruke våre tidligere resultater i en nederlandsk kohort for pasienter med kreft i bukspyttkjertelen. I denne studien ble forekomsten av CEP sammenlignet mellom pasienter med HPB-kreft og lav muskelstråling versus høy muskelbestrålingsdemping. Vi fant en signifikant høyere CEP-forekomst i gruppen med lav muskelstråling (p=0,027). Ved å bruke denne populasjonen (n=184) beregnet vi en effektstørrelse (w) på 0,331. Ved å bruke denne effektstørrelsen utførte vi en kraftanalyse for HPB-kohorten med en styrke på 0,80 og en α på 0,05 ansett som signifikant, noe som resulterte i en total prøvestørrelse på 72 pasienter.

Øvre gastrointestinale kreftkohort

Prøvestørrelsesberegningen for denne studien var basert på en studie av Yip et al. Vi planlegger en studie med én kontroll per forsøksperson, et akkumuleringsintervall på 9 måneder, og ytterligere total overlevelsesoppfølging etter akkumuleringsintervallet på 24 måneder. Tidligere data indikerer at median overlevelsestid på kontrollbehandlingen er 25,6 måneder. Hvis den sanne median overlevelsestiden på kontroll- og eksperimentell behandling er henholdsvis 25,6 og 55 måneder, må vi studere 138 pasienter for å kunne avvise nullhypotesen om at den eksperimentelle og kontroll-overlevelseskurven er lik med sannsynlighet (power) 0,800 . Type I feilsannsynligheten knyttet til denne testen av denne nullhypotesen er 0,05.

Nedre gastrointestinal kreftkohort

Utvalgsstørrelsesberegningen for denne studien var basert på en studie av Lieffers et al. Tidligere data indikerer en postoperativ komplikasjonsrate på 24 % i sarkopenigruppen i motsetning til en 13 % komplikasjonsrate i ikke-sarkopenigruppen (OR 0,460). Vi må studere 404 pasienter med sannsynlighet (power) 0,800. Type I feilsannsynligheten knyttet til denne testen av denne nullhypotesen er 0,05.