Sarkopeni och fysiologiska bedömningar hos cancerpatienter

Studieöversikt och bakgrund

Vi antar att en objektivt uppmätt minskning av muskelstrålningsdämpning (dvs. Datortomografi (CT) uppmätta index för muskelförtvining och/eller sarkopeni) i kombination med nedsatt fysisk kondition (mätt objektivt med hjälp av Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) kommer att resultera i sämre postoperativa operationsresultat och minskad överlevnad hos patienter som går direkt till operation eller ha cancerbehandlingar.

En analys av prospektivt insamlade kliniska data från rutinmässig klinisk praxis i en kohort av övre och nedre gastrointestinala och hepatobiliära (lever, pankreas och gallträd) cancerpatienter kommer att genomföras. Dessa patienter kan genomgå neoadjuvant (före operation) cancerterapier innan de genomgår operation.

Vi strävar efter att undersöka prospektivt insamlade objektiva mätningar av radiologiska markörer för muskelförtvining och kroppssammansättning, såväl som objektivt uppmätta markörer för fysisk kondition i tre kohorter: övre och nedre mag- och tarm- och hepatobiliär (lever, pankreas och gallvägsträd) cancerpatienter och att utforska om kroppssammansättning är relaterad till fysisk kondition. Dessutom kommer kroppssammansättning och fysisk kondition att vara relaterade till postoperativa resultat och överlevnad. Dessa data kommer att vara lätt tillgängliga eftersom de samlas in som en del av rutinmässig klinisk vård vid University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Vårt sjukhus utför ett stort antal större canceroperationer i dessa 3 cancerpatientgrupper. Dessa patienter genomgår redan exakt radiologisk cancerstadieindelning och ibland omstadieindelning (efter cancerterapier) och även en CPET som en del av deras preoperativa väg. Som en del av deras förbättrade återhämtningsväg, som nu är väl inbäddad i rutinmässig klinisk vård, samlas rutinmässigt in postoperativa kirurgiska resultat, cancerutfall och överlevnad.

METODIK

Patienter kommer att identifieras från prospektivt underhållna förbättrade återhämtningsdatabaser. Alla patienter kommer att opereras på University Hospital Southampton, där alla cancerteam i övre och nedre mag- och tarmkanalen (lever, bukspottkörtel och gallträd) upprätthåller välvaliderade förbättrade återhämtningsdatabaser med patient- och cancerspecifik demografi, operativa register, histopatologisk, cancerspecifik och post. -operativa resultat. Dessa databaser upprätthålls på en hög nivå på grund av deras användning i nationella cancerrevisioner. Alla patienter kommer att genomgå en stadieindelnings-CT (som en del av rutinvård), denna kommer att användas för att mäta radiologiska markörer för sarkopeni och kroppssammansättning i forskningsmiljön. Inga ytterligare radiologiska skanningssekvenser, kontrast eller skannertid krävs här. Dessutom kommer alla patienter också att genomgå en CPET (också som en del av rutinvård), denna kommer att användas för att objektivt mäta markörer för preoperativ fysisk kondition. CPET-protokollet definieras i bilaga 1 till försöksprotokollet. Alla variabler som mäts med CT och CPET som kommer att samlas in beskrivs i bilaga 2 till försöksprotokollet.

Efter stadieundersökningar kan patienter genomgå neoadjuvanta cancerbehandlingar. Omstadium radiologiska undersökningar kommer att utföras som en del av standardvården i alla tre kohorter. Alla patienter kommer att genomgå större cancerspecifika kirurgiska ingrepp. Efter operationen kommer rutinmässigt insamlade kliniskt relevanta observationsdata att användas för att definiera postoperativa resultat. Dessa data kommer att relatera till sjukhusvistelsens längd, nivån på intensiv eller högt beroendevård som krävs efter operation, postoperativ sjuklighet (Postoperative Morbidity Survey - POMS och Clavine-Dindo Score) och överlevnad. Det mesta av denna information kan nås från potentiellt underhållna förbättrade återställningsdatabaser; patientanteckningar och elektroniska patientjournaler är dock acceptabla alternativ. Alla dessa data är redan insamlade som en del av rutinvård och inga ytterligare resurser för datainsamling kommer att krävas. Bilaga 2 visar den minsta datamängd som kommer att samlas in. Överlevnad vid 2 år kommer att samlas in för alla patienter.

Alla patienter kommer att få ett patientinformationsblad och formellt samtycke till att be om deras tillåtelse för att dessa uppgifter ska användas för forskningsändamål.

Kontraindikationer för CPET baserade på ACCP/ATS riktlinjer sammanfattas i American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77.

Se även för ytterligare information:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

HYPOTES

Vi antar att en objektivt uppmätt minskning av muskelstrålningsdämpning (dvs. Datortomografi (CT) uppmätta index för myosteatos) är relaterade till minskad fysisk kondition (mätt objektivt med hjälp av Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) och båda kommer att resultera i sämre operations- eller cancerprogressrelaterat resultat och minskad överlevnad.

Specifikt syftar vi till att undersöka sambandet mellan syreupptag (Vo2) vid beräknad laktat-tröskel (LT) och muskelstrålningsdämpning och postoperativa utfall (dvs. postoperativa komplikationer - LGI- och HPB-kohorter och 2-års överlevnad - UGI-kohort) hos patienter som genomgår kirurgi +/- neoadjuvanta cancerterapier.

DATAANALYSER - CT-skanningsanalys och dataöverföring

Buk-CT-skanningar kommer att analyseras i anonymiserat format av en förblindad oberoende forskare utbildad i radiologisk anatomi och kroppssammansättningsanalys. Dessa analyser kommer att göras vid University of Maastricht av prof Steven Olde Damnik. En enda helt anonymiserad CT-bild (som beskrivs nedan) kommer att skickas till Prof Olde Damnik med hjälp av krypterad programvara som använder krypterad och lösenordsskyddad hårdvara (NHS köpte Safe Stick). Inga andra uppgifter kommer att skickas till Maastricht. Denna bild kommer att bearbetas och data relaterade till variablerna nedan kommer att skickas tillbaka till PI. Alla andra dataanalyser kommer att göras av PI vid University Hospitals Southampton. All data kommer att lagras, bearbetas och analyseras på säkra NHS-datorer på NHS-krypterade och lösenordsskyddade servrar som används av Critical Care Research Team.

En enskild del av varje patients CT-skanning kommer att väljas i nivå med den tredje ländkotan (L3). CT-skanningar med stora strålningsartefakter eller med saknade delar av muskelvävnad på den ventrala, dorsala eller båda laterala kanterna av skanningen kommer att uteslutas. Muskler som ingår i analysen är de inre och yttre snedställningarna, transversus abdominus, rectus abdominus, psoas, quadratus lumborum och erector spinae muskler. CT-skanningar kommer att analyseras med programvaran sliceOmatic 5.0 (TomoVision, Magog, Kanada) för Microsoft Windows®. Med användning av fördefinierade Hounsfield-enheter (HU) intervall, den totala tvärsnittsarean (cm2) av skelettmuskelvävnad (29 till 150 HU), visceral fettvävnad (moms; -150 till 50 HU), subkutan fettvävnad (SAT; 190 till 30 HU), och intermuskulär fettvävnad (IMAT; 190 till 30 HU) kommer att bestämmas. Dessutom kommer strålningsdämpningen för skelettmuskulaturen att bedömas genom att beräkna det genomsnittliga HU-värdet för den totala muskelarean inom det specificerade intervallet -29 till 150 HU (dvs detta beräknas från muskelvävnaden endast exklusive IMAT). De totala areorna av skelettmuskel, VAT och SAT kommer att korrigeras för statur för att beräkna L3-muskelindex, L3-VAT-index och L3-SAT-index i cm2/m2, vilket ger goda uppskattningar av total kroppsskelettmuskulatur, VAT och SAT massa.

Cardiopulmonary Exercise Tests (CPET)

CPET-testet går ut på att cykla på en motionscykel i 8-12 minuter. Från och med ett mycket lågt motstånd på pedalerna kommer patienten att trampa med 60 varv per minut. Efter 3 minuters cykling kommer motståndet gradvis att öka tills patienten inte längre kan vrida på pedalerna med önskad hastighet. Testet kommer att förklaras noggrant för patienten i förväg och utbildad personal kommer att göra upplevelsen så bekväm som möjligt. CPET kommer att stoppas tidigt av studieforskaren/läkaren i närvaro av eventuella biverkningar. Varje CPET-möte kommer att ta cirka en timme.

CPET medför en liten risk (1:10 000) för träningsinducerad hjärtinfarkt eller dysrytmi. Patienterna övervakas kontinuerligt med en 12-avledningselektrokardiograf (EKG) under alla tester och återhämtning. CPET-testet kommer att innebära att patienten blir lätt varm eller kanske svettig, och lämpliga kläder bör bäras. Patientens hjärta kommer att övervakas av ett elektrokardiogram. Patienten kommer att bära en mjuk gummimask för att kontinuerligt ta prov av utandningsluft med en online-andningsgasanalysator. Detta kan orsaka viss mild klaustrofobi. Fullständiga detaljer om CPET-proceduren ges i bilaga 1. Fysiologer med erfarenhet av analys av ansträngningstester kommer att analysera alla träningsdata. Patienterna kommer att anonymiseras och fysiologen som utför dataanalysen kommer att bli blind för sarkopenimätningarna och utfallsdata. All data kommer att lagras, bearbetas och analyseras på säkra NHS-datorer på NHS-krypterade och lösenordsskyddade servrar som används av Critical Care Research Team.

STATISTISK METOD

För alla CT-kroppssammansättningsmätningar kommer könsspecifika cut-offs att bestämmas vid medianen. Huvudparametern kommer att vara muskelstrålningsdämpning, eftersom denna parameter visade sig ha störst effekt på postoperativa komplikationer i vår tidigare studie. Data kommer att analyseras med IBM SPSS 23 för Microsoft Windows®. Skillnader i patientegenskaper kommer att analyseras med hjälp av det oberoende T-testet eller Pearson chi-square-testet. Pearson chi-square test kommer att användas för att bedöma skillnaden i postoperativa komplikationer eller överlevnad; för patienter med låg kontra hög muskelstrålningsdämpning och andra mätningar av kroppssammansättning. För korrelationer kommer Pearsons korrelationskoefficient (rp) att användas. Ett p-värde på <0,05 ansågs signifikant.

Effektanalys

HPB-kohort

Provstorleksberäkningen för denna studie bestämdes med hjälp av våra tidigare resultat i en holländsk kohort för pankreascancerpatienter. I denna studie jämfördes förekomsten av CEP mellan patienter med HPB-cancer och en låg muskelstrålning jämfört med hög muskelstrålningsdämpning. Vi fann en signifikant högre CEP-förekomst i gruppen med låg muskelstrålning (p=0,027). Med hjälp av denna population (n=184) beräknade vi en effektstorlek (w) på 0,331. Med hjälp av denna effektstorlek genomförde vi en effektanalys för HPB-kohorten med en styrka på 0,80 och en α på 0,05 som betraktades som signifikant vilket resulterade i en total provstorlek på 72 patienter.

Övre gastrointestinala cancerkohort

Beräkningen av urvalsstorleken för denna studie baserades på en studie av Yip et al. Vi planerar en studie med en kontroll per försöksperson, ett ackumuleringsintervall på 9 månader och ytterligare total överlevnadsuppföljning efter ackumuleringsintervallet på 24 månader. Tidigare data indikerar att medianöverlevnadstiden för kontrollbehandlingen är 25,6 månader. Om den sanna medianöverlevnadstiden på kontroll- och experimentbehandlingen är 25,6 respektive 55 månader, kommer vi att behöva studera 138 patienter för att kunna förkasta nollhypotesen att de experimentella och kontrollöverlevnadskurvorna är lika med sannolikhet (power) 0,800 . Sannolikheten för typ I-fel associerad med detta test av denna nollhypotes är 0,05.

Nedre gastrointestinala cancerkohort

Urvalsstorleksberäkningen för denna studie baserades på en studie av Lieffers et al. Tidigare data indikerar en 24 % postoperativ komplikationsfrekvens i sarkopenigruppen till skillnad från en 13 % komplikationsfrekvens i icke-sarkopenigruppen (OR 0,460). Vi kommer att behöva studera 404 patienter med sannolikhet (power) 0,800. Sannolikheten för typ I-fel associerad med detta test av denna nollhypotes är 0,05.