Sarkopenie und Physiologie-Assessments bei Krebspatienten

Studienübersicht und Hintergrund

Wir nehmen an, dass eine objektiv gemessene Verringerung der Muskelstrahlungsdämpfung (d.h. Computertomographisch (CT) gemessene Anzeichen von Muskelschwund und/oder Sarkopenie) in Verbindung mit reduzierter körperlicher Fitness (objektiv gemessen mit Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) führt zu einem schlechteren postoperativen chirurgischen Ergebnis und reduziertem Überleben bei Patienten, die direkt operiert werden oder Krebstherapien haben.

Eine Analyse prospektiv gesammelter klinischer Daten aus der klinischen Routinepraxis in einer Kohorte von Patienten mit Krebs des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts und der hepatobiliären (Leber, Bauchspeicheldrüse und Gallenwege) wird durchgeführt. Diese Patienten können sich vor der Operation einer neoadjuvanten (vor der Operation) Krebstherapie unterziehen.

Unser Ziel ist es, prospektiv erhobene objektive Messungen von radiologischen Markern des Muskelschwunds und der Körperzusammensetzung sowie objektiv gemessene Marker der körperlichen Fitness in 3 Kohorten: oberen und unteren gastrointestinalen und hepatobiliären (Leber, Bauchspeicheldrüse und Gallenbaum) Krebspatienten zu befragen und zu erforschen wenn die Körperzusammensetzung mit der körperlichen Fitness zusammenhängt. Darüber hinaus werden die Körperzusammensetzung und die körperliche Fitness mit den postoperativen Ergebnissen und dem Überleben in Verbindung gebracht. Diese Daten sind leicht verfügbar, da sie im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung im University Hospital Southampton NHS Foundation Trust erhoben werden. Unsere Klinik führt bei diesen 3 Krebspatientengruppen eine Vielzahl großer Krebsoperationen durch. Diese Patienten werden bereits einem genauen radiologischen Krebs-Staging und manchmal einem Re-Staging (nach Krebstherapien) sowie einem CPET als Teil ihres präoperativen Verlaufs unterzogen. Als Teil ihres verbesserten Genesungspfads, der jetzt gut in die klinische Routineversorgung eingebettet ist, werden postoperative chirurgische Ergebnisse, Krebsergebnisse und Überleben routinemäßig erfasst.

METHODIK

Die Patienten werden aus prospektiv gepflegten erweiterten Genesungsdatenbanken identifiziert. Alle Patienten werden am Universitätskrankenhaus Southampton operiert, wo alle Krebsteams des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts und der Leber (Leber, Bauchspeicheldrüse und Gallenbaum) gut validierte erweiterte Genesungsdatenbanken mit patienten- und krebsspezifischen demografischen Daten, operativen Aufzeichnungen, histopathologischen, krebsspezifischen und postoperativen Aufzeichnungen unterhalten -operative Ergebnisse. Diese Datenbanken werden aufgrund ihrer Verwendung in nationalen Krebs-Audits auf einem hohen Niveau gehalten. Alle Patienten werden einem Staging-CT (als Teil der Routineversorgung) unterzogen, mit dem radiologische Marker für Sarkopenie und Körperzusammensetzung im Forschungsumfeld gemessen werden. Hier sind keine zusätzlichen radiologischen Scansequenzen, Kontrastmittel oder Scannerzeit erforderlich. Darüber hinaus werden alle Patienten auch einem CPET (ebenfalls im Rahmen der Routineversorgung) unterzogen, mit dem Marker der präoperativen körperlichen Fitness objektiv gemessen werden. Das CPET-Protokoll ist in Anhang 1 des Studienprotokolls definiert. Alle durch CT und CPET gemessenen Variablen, die gesammelt werden, sind in Anhang 2 des Studienprotokolls aufgeführt.

Nach Staging-Untersuchungen können sich Patienten neoadjuvanten Krebsbehandlungen unterziehen. Radiologische Re-Staging-Untersuchungen werden im Rahmen der Standardversorgung in allen 3 Kohorten durchgeführt. Alle Patienten werden größeren krebsspezifischen chirurgischen Eingriffen unterzogen. Nach der Operation werden routinemäßig gesammelte klinisch relevante Beobachtungsdaten verwendet, um die postoperativen Ergebnisse zu definieren. Diese Daten beziehen sich auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts, das Ausmaß der nach der Operation erforderlichen Intensiv- oder Pflegebedürftigkeit, die postoperative Morbidität (Postoperative Morbidity Survey – POMS und Clavine-Dindo-Score) und das Überleben. Auf die meisten dieser Informationen kann von prospektiv unterhaltenen erweiterten Wiederherstellungsdatenbanken aus zugegriffen werden; Patientennotizen und elektronische Patientenakten sind jedoch akzeptable Alternativen. Alle diese Daten werden bereits im Rahmen der routinemäßigen Versorgung erhoben, und es werden keine zusätzlichen Ressourcen für die Datenerhebung benötigt. Anhang 2 zeigt den Mindestdatensatz, der erhoben wird. Das Überleben nach 2 Jahren wird für alle Patienten erfasst.

Alle Patienten erhalten ein Patienteninformationsblatt und stimmen formell zu, um ihre Erlaubnis zur Verwendung dieser Daten für Forschungszwecke zu bitten.

Kontraindikationen für CPET basierend auf den ACCP/ATS-Richtlinien sind im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003 zusammengefasst; 167: 211-77.

Siehe auch für weitere Informationen:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

HYPOTHESE

Wir gehen davon aus, dass eine objektiv gemessene Reduktion der Muskelstrahlungsdämpfung (d.h. Computertomographisch (CT) gemessene Myosteatose-Indizes) stehen im Zusammenhang mit einer reduzierten körperlichen Fitness (objektiv gemessen mit Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) und beide führen zu einem schlechteren operativen oder mit dem Fortschreiten des Krebses verbundenen Ergebnis und einem reduzierten Überleben.

Insbesondere zielen wir darauf ab, die Beziehung zwischen Sauerstoffaufnahme (Vo2) bei geschätzter Laktatschwelle (LT) und Muskelstrahlungsabschwächung und postoperativen Ergebnissen (d.h. postoperative Komplikationen – LGI- und HPB-Kohorte und 2-Jahres-Überlebensrate – UGI-Kohorte) bei Patienten, die sich einer Operation +/- neoadjuvanter Krebstherapie unterziehen.

DATENANALYSEN - CT-Scan-Analyse und Datenübertragung

Bauch-CT-Scans werden in anonymisiertem Format von einem verblindeten unabhängigen Forscher analysiert, der in radiologischer Anatomie und Analyse der Körperzusammensetzung ausgebildet ist. Diese Analysen werden an der Universität Maastricht von Prof. Steven Olde Damnik durchgeführt. Ein einzelnes vollständig anonymisiertes CT-Bild (wie nachstehend beschrieben) wird mit verschlüsselter Software unter Verwendung verschlüsselter und passwortgeschützter Hardware (vom NHS erworbener Safe Stick) an Prof. Olde Damnik gesendet. Es werden keine weiteren Daten an Maastricht übermittelt. Dieses Bild wird verarbeitet und Daten in Bezug auf die folgenden Variablen werden an den PI zurückgesendet. Alle anderen Datenanalysen werden vom PI der University Hospitals Southampton durchgeführt. Alle Daten werden auf sicheren NHS-Computern auf NHS-verschlüsselten und passwortgeschützten Servern gespeichert, verarbeitet und analysiert, die vom Critical Care Research Team verwendet werden.

Eine einzelne Schicht des CT-Scans jedes Patienten wird auf der Ebene des dritten Lendenwirbels (L3) ausgewählt. CT-Scans mit großen Strahlungsartefakten oder mit fehlenden Teilen von Muskelgewebe an den ventralen, dorsalen oder beiden seitlichen Rändern des Scans werden ausgeschlossen. In die Analyse einbezogene Muskeln sind die inneren und äußeren schrägen Bauchmuskeln, der transversus abdominus, der rectus abdominus, der psoas, der quadratus lumborum und die erector spinae-Muskeln. CT-Scans werden mit der Software SliceOmatic 5.0 (TomoVision, Magog, Kanada) für Microsoft Windows® analysiert. Unter Verwendung vordefinierter Bereiche der Hounsfield-Einheit (HU) wird die gesamte Querschnittsfläche (cm2) von Skelettmuskelgewebe (29 bis 150 HU), viszeralem Fettgewebe (VAT; -150 bis 50 HU), subkutanem Fettgewebe (SAT; 190 bis 30 HE) und intermuskuläres Fettgewebe (IMAT; 190 bis 30 HE) bestimmt. Darüber hinaus wird die Strahlungsschwächung für Skelettmuskeln bewertet, indem der durchschnittliche HU-Wert des gesamten Muskelbereichs innerhalb des angegebenen Bereichs von -29 bis 150 HU berechnet wird (d. h. dieser wird nur aus dem Muskelgewebe ohne IMAT berechnet). Die Gesamtflächen von Skelettmuskel, VAT und SAT werden für die Statur korrigiert, um den L3-Muskelindex, den L3-VAT-Index und den L3-SAT-Index in cm2/m2 zu berechnen, was gute Schätzwerte für die Gesamtkörperskelettmuskulatur, VAT und liefert SAT-Masse.

Kardiopulmonale Belastungstests (CPET)

Der CPET-Test umfasst das Radfahren auf einem Heimtrainer für 8-12 Minuten. Beginnend mit einem sehr geringen Widerstand auf den Pedalen tritt der Patient mit 60 Umdrehungen pro Minute in die Pedale. Nach 3 Minuten Radfahren wird der Widerstand schrittweise erhöht, bis der Patient die Pedale nicht mehr mit der erforderlichen Geschwindigkeit drehen kann. Der Test wird dem Patienten vorher ausführlich erklärt und geschultes Personal wird die Erfahrung so angenehm wie möglich machen. CPETs werden vom Studienforscher/Arzt bei Vorliegen von Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen. Jeder CPET-Termin dauert ungefähr eine Stunde.

CPETs tragen ein geringes Risiko (1:10.000) eines belastungsinduzierten Myokardinfarkts oder einer Rhythmusstörung. Die Patienten werden während aller Tests und während der Genesung kontinuierlich mit einem 12-Kanal-Elektrokardiographen (EKG) überwacht. Der CPET-Test führt dazu, dass dem Patienten leicht heiß wird oder er möglicherweise schwitzt, und es sollte angemessene Kleidung getragen werden. Das Herz des Patienten wird durch ein Elektrokardiogramm überwacht. Der Patient trägt eine weiche Gummimaske, um die ausgeatmete Luft kontinuierlich mit einem Atem-für-Atem-Gasanalysator online zu untersuchen. Dies kann zu leichter Klaustrophobie führen. Vollständige Einzelheiten des CPET-Verfahrens sind in Anhang 1 angegeben. Physiologen mit Erfahrung in der Analyse von Belastungstests werden alle Belastungsdaten analysieren. Die Patienten werden anonymisiert und der Physiologe, der die Datenanalyse durchführt, wird für die Sarkopenie-Messungen und die Ergebnisdaten geblendet. Alle Daten werden auf sicheren NHS-Computern auf NHS-verschlüsselten und passwortgeschützten Servern gespeichert, verarbeitet und analysiert, die vom Critical Care Research Team verwendet werden.

STATISTISCHE METHODIK

Für alle CT-Körperzusammensetzungsmessungen werden geschlechtsspezifische Grenzwerte am Median bestimmt. Der Hauptparameter wird die Muskelstrahlungsdämpfung sein, da festgestellt wurde, dass dieser Parameter in unserer vorherigen Studie den größten Einfluss auf postoperative Komplikationen hat. Die Daten werden mit IBM SPSS 23 für Microsoft Windows® analysiert. Unterschiede in den Patientenmerkmalen werden mit dem unabhängigen T-Test oder dem Pearson-Chi-Quadrat-Test analysiert. Der Pearson-Chi-Quadrat-Test wird verwendet, um den Unterschied bei den postoperativen Komplikationen oder dem Überleben zu beurteilen; für Patienten mit niedriger vs. hoher Muskelstrahlungsabschwächung und andere Körperzusammensetzungsmessungen. Für Korrelationen wird der Korrelationskoeffizient nach Pearson (rp) verwendet. Ein p-Wert von < 0,05 wurde als signifikant angesehen.

Leistungsanalyse

HPB-Kohorte

Die Berechnung der Stichprobengrößen für diese Studie wurde anhand unserer früheren Ergebnisse in einer Kohorte von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in den Niederlanden bestimmt. In dieser Studie wurde das Auftreten des CEP zwischen Patienten mit HPB-Krebs und einer niedrigen Muskelstrahlung versus einer hohen Muskelstrahlungsdämpfung verglichen. Wir fanden ein signifikant höheres Auftreten von CEP in der Gruppe mit geringer Muskelstrahlung (p = 0,027). Unter Verwendung dieser Population (n=184) haben wir eine Effektgröße (w) von 0,331 berechnet. Unter Verwendung dieser Effektgröße führten wir eine Poweranalyse für die HPB-Kohorte mit einer Power von 0,80 und einem α von 0,05 durch, die als signifikant angesehen wurde, was zu einer Gesamtstichprobengröße von 72 Patienten führte.

Kohorte mit Krebs im oberen Gastrointestinaltrakt

Die Berechnung der Stichprobengröße für diese Studie basierte auf einer Studie von Yip et al. Wir planen eine Studie mit einer Kontrolle pro Versuchsperson, einem Rückstellungsintervall von 9 Monaten und einer zusätzlichen Nachbeobachtung des Gesamtüberlebens nach dem Rückstellungsintervall von 24 Monaten. Frühere Daten zeigen, dass die mediane Überlebenszeit bei der Kontrollbehandlung 25,6 Monate beträgt. Wenn die wahren medianen Überlebenszeiten bei den Kontroll- und experimentellen Behandlungen 25,6 bzw. 55 Monate betragen, müssen wir 138 Patienten untersuchen, um die Nullhypothese zurückweisen zu können, dass die experimentellen und Kontroll-Überlebenskurven mit einer Wahrscheinlichkeit (Potenz) von 0,800 gleich sind . Die mit diesem Test dieser Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art beträgt 0,05.

Niedrigere Magen-Darm-Krebs-Kohorte

Die Fallzahlberechnung für diese Studie basierte auf einer Studie von Lieffers et al. Frühere Daten zeigen eine postoperative Komplikationsrate von 24 % in der Sarkopenie-Gruppe gegenüber einer Komplikationsrate von 13 % in der Nicht-Sarkopenie-Gruppe (OR 0,460). Wir müssen 404 Patienten mit einer Wahrscheinlichkeit (Stärke) von 0,800 untersuchen. Die mit diesem Test dieser Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art beträgt 0,05.