Sarcopenie en fysiologische beoordelingen bij kankerpatiënten

Studieoverzicht en achtergrond

We veronderstellen dat een objectief gemeten vermindering van spierstralingsverzwakking (d.w.z. Computed Tomography (CT) gemeten indices van spierafbraak en/of sarcopenie) in combinatie met verminderde fysieke fitheid (objectief gemeten met behulp van Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) zal resulteren in een slechter postoperatief chirurgisch resultaat en verminderde overleving bij patiënten die direct naar een operatie gaan of kankertherapieën hebben.

Er zal een analyse worden uitgevoerd van prospectief verzamelde klinische gegevens uit de dagelijkse klinische praktijk in een cohort van patiënten met kanker van het bovenste en onderste deel van het maagdarmkanaal en de lever en galwegen (lever, alvleesklier en galwegen). Deze patiënten kunnen neoadjuvante (vóór de operatie) kankertherapieën ondergaan voordat ze een operatie ondergaan.

We streven ernaar om prospectief verzamelde objectieve metingen van radiologische markers van spierafbraak en lichaamssamenstelling te ondervragen, evenals objectief gemeten markers van fysieke fitheid in 3 cohorten: bovenste en onderste gastro-intestinale en hepatobiliaire (lever, pancreas en galboom) kankerpatiënten en om te verkennen als lichaamssamenstelling verband houdt met fysieke fitheid. Daarnaast zullen lichaamssamenstelling en fysieke fitheid gerelateerd zijn aan postoperatieve uitkomsten en overleving. Deze gegevens zullen direct beschikbaar zijn aangezien ze worden verzameld als onderdeel van de routinematige klinische zorg bij de University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Ons ziekenhuis voert een groot aantal grote kankeroperaties uit bij deze 3 groepen kankerpatiënten. Deze patiënten ondergaan al nauwkeurige radiologische kankerstadiëring en soms herstadiëring (na kankertherapieën) en ook een CPET als onderdeel van hun preoperatieve traject. Als onderdeel van hun verbeterde hersteltraject, dat nu goed ingebed is in routinematige klinische zorg, worden routinematig postoperatieve chirurgische uitkomsten, kankeruitkomsten en overleving verzameld.

METHODOLOGIE

Patiënten zullen worden geïdentificeerd uit prospectief onderhouden verbeterde hersteldatabases. Alle patiënten zullen geopereerd worden in het Universitair Ziekenhuis van Southampton, waar alle kankerteams van het bovenste en onderste deel van het maagdarmkanaal en de hepatobiliaire (lever-, alvleesklier- en galboom) goed gevalideerde verbeterde hersteldatabases bijhouden met patiënt- en kankerspecifieke demografische gegevens, operatiedossiers, histopathologisch, kankerspecifiek en postoperatief. -operatieve resultaten. Deze databases worden op een hoog niveau onderhouden vanwege hun gebruik bij nationale kankeraudits. Alle patiënten zullen een stadiërings-CT ondergaan (als onderdeel van routinematige zorg), deze zal worden gebruikt om radiologische markers van sarcopenie en lichaamssamenstelling in de onderzoeksomgeving te meten. Hier zijn geen extra radiologische scansequenties, contrast of scannertijd nodig. Daarnaast zullen alle patiënten ook een CPET ondergaan (ook als onderdeel van routinematige zorg), dit zal worden gebruikt om objectieve markers van preoperatieve fysieke fitheid te meten. Het CPET-protocol is gedefinieerd in Bijlage 1 van het proefprotocol. Alle variabelen gemeten door CT en CPET die zullen worden verzameld, worden beschreven in bijlage 2 van het onderzoeksprotocol.

Na stadiëringsonderzoeken kunnen patiënten neoadjuvante kankerbehandelingen ondergaan. In alle 3 de cohorten zullen herstadiërende radiologische onderzoeken worden uitgevoerd als onderdeel van de standaardzorg. Alle patiënten zullen grote kankerspecifieke chirurgische ingrepen ondergaan. Na de operatie zullen routinematig verzamelde klinisch relevante observatiegegevens worden gebruikt om postoperatieve resultaten te definiëren. Deze gegevens hebben betrekking op de duur van het ziekenhuisverblijf, het vereiste niveau van intensieve of zeer afhankelijke zorg na een operatie, postoperatieve morbiditeit (Postoperatieve morbiditeitsenquête - POMS en Clavine-Dindo Score) en overleving. De meeste van deze informatie is toegankelijk vanuit toekomstig onderhouden verbeterde hersteldatabases; patiëntnotities en elektronische patiëntendossiers zijn echter acceptabele alternatieven. Al deze gegevens worden al verzameld als onderdeel van routinematige zorg en er zijn geen extra middelen nodig voor het verzamelen van gegevens. Bijlage 2 toont de minimale dataset die zal worden verzameld. Overleving na 2 jaar wordt voor alle patiënten verzameld.

Alle patiënten krijgen een patiënteninformatieblad en gaan formeel akkoord om hun toestemming te vragen voor het gebruik van deze gegevens voor onderzoeksdoeleinden.

Contra-indicaties voor CPET op basis van ACCP/ATS-richtlijnen zijn samengevat in het American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003; 167: 211-77.

Zie ook voor meer informatie:

http://www.thoracic.org/statements/resources/pfet/cardioexercise.pdf http://www.pcpet.co.uk/Links

HYPOTHESE

We veronderstellen dat een objectief gemeten vermindering van spierstralingsverzwakking (d.w.z. Computed Tomography (CT) gemeten indices van myosteatose) is gerelateerd aan verminderde fysieke fitheid (objectief gemeten met behulp van Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET)) en beide zullen resulteren in een slechtere uitkomst van de operatie of kankerprogressie en verminderde overleving.

Specifiek willen we de relatie onderzoeken tussen zuurstofopname (Vo2) bij geschatte lactaatdrempel (LT) en spierstralingsverzwakking en postoperatieve resultaten (d.w.z. postoperatieve complicaties - LGI- en HPB-cohorten en 2-jaarsoverleving - UGI-cohort) bij patiënten die een operatie ondergaan +/- neoadjuvante kankertherapieën.

GEGEVENSANALYSES - CT-scananalyse en gegevensoverdracht

Abdominale CT-scans zullen in geanonimiseerd formaat worden geanalyseerd door een geblindeerde onafhankelijke onderzoeker die is opgeleid in radiologische anatomie en analyse van de lichaamssamenstelling. Deze analyses zullen aan de Universiteit Maastricht worden uitgevoerd door prof. dr. Steven Olde Damnik. Een enkel volledig geanonimiseerd CT-beeld (zoals hieronder beschreven) zal naar prof. Olde Damnik worden verzonden met behulp van gecodeerde software met behulp van gecodeerde en met een wachtwoord beveiligde hardware (NHS kocht Safe Stick). Er worden geen andere gegevens naar Maastricht gestuurd. Dit beeld wordt verwerkt en gegevens met betrekking tot onderstaande variabelen worden teruggestuurd naar de PI. Alle andere gegevensanalyses worden uitgevoerd door de PI van University Hospitals Southampton. Alle gegevens worden opgeslagen, verwerkt en geanalyseerd op beveiligde NHS-computers op NHS-gecodeerde en met een wachtwoord beveiligde servers die worden gebruikt door het Critical Care Research Team.

Van de CT-scan van elke patiënt wordt één plak geselecteerd ter hoogte van de derde lendenwervel (L3). CT-scans met grote stralingsartefacten of met ontbrekende delen van spierweefsel aan de ventrale, dorsale of beide laterale randen van de scan worden uitgesloten. Spieren die in de analyse zijn opgenomen, zijn de interne en externe obliques, transversus abdominus, rectus abdominus, psoas, quadratus lumborum en erector spinae-spieren. CT-scans zullen worden geanalyseerd met behulp van sliceOmatic 5.0 (TomoVision, Magog, Canada) software voor Microsoft Windows®. Met behulp van vooraf gedefinieerde Hounsfield-eenheid (HU) bereiken, wordt het totale dwarsdoorsnedegebied (cm2) van skeletspierweefsel (29 tot 150 HU), visceraal vetweefsel (VAT; -150 tot 50 HU), onderhuids vetweefsel (SAT; 190 tot 30 HU), en intermusculair vetweefsel (IMAT; 190 tot 30 HU) worden bepaald. Bovendien zal de stralingsverzwakking voor skeletspieren worden beoordeeld door de gemiddelde HU-waarde van het totale spiergebied te berekenen binnen het gespecificeerde bereik van -29 tot 150 HU (d.w.z. dit wordt alleen berekend op basis van het spierweefsel exclusief de IMAT). De totale oppervlakten van skeletspieren, VAT en SAT worden gecorrigeerd voor postuur om de L3-spierindex, L3-VAT-index en L3-SAT-index in cm2/m2 te berekenen, wat een goede schatting geeft van de totale lichaamsskeletspieren, VAT en SAT massa.

Cardiopulmonale inspanningstesten (CPET)

De CPET-test omvat fietsen op een hometrainer gedurende 8-12 minuten. Uitgaande van een zeer lage weerstand op de pedalen trapt de patiënt met 60 omwentelingen per minuut. Na 3 minuten fietsen zal de weerstand geleidelijk toenemen totdat de patiënt de pedalen niet meer met de gewenste snelheid kan ronddraaien. De test wordt vooraf grondig aan de patiënt uitgelegd en getraind personeel zal de ervaring zo comfortabel mogelijk maken. CPET's worden vroegtijdig stopgezet door de onderzoeker/arts in aanwezigheid van bijwerkingen. Elke CPET-afspraak duurt ongeveer een uur.

CPET's hebben een klein risico (1:10.000) op een door inspanning veroorzaakt myocardinfarct of ritmestoornis. Patiënten worden continu gecontroleerd met behulp van een 12-afleidingen elektrocardiograaf (ECG) tijdens alle tests en herstel. Bij de CPET-test wordt de patiënt een beetje warm of zweterig en moet geschikte kleding worden gedragen. Het hart van de patiënt wordt gecontroleerd door middel van een elektrocardiogram. De patiënt draagt ​​een masker van zacht rubber om continu de uitgeademde lucht te bemonsteren met een online breath by ademgasanalysator. Dit kan lichte claustrofobie veroorzaken. Het volledige detail van de CPET-procedure wordt gegeven in bijlage 1. Fysiologen met ervaring in het analyseren van inspanningstests zullen alle inspanningsgegevens analyseren. Patiënten worden geanonimiseerd en de fysioloog die de data-analyse uitvoert, is blind voor de sarcopeniemetingen en de uitkomstgegevens. Alle gegevens worden opgeslagen, verwerkt en geanalyseerd op beveiligde NHS-computers op NHS-gecodeerde en met een wachtwoord beveiligde servers die worden gebruikt door het Critical Care Research Team.

STATISTISCHE METHODOLOGIE

Voor alle CT-lichaamssamenstellingsmetingen worden geslachtsspecifieke grenswaarden bepaald bij de mediaan. De belangrijkste parameter is de verzwakking van de spierstraling, aangezien deze parameter in ons vorige onderzoek het meeste effect bleek te hebben op postoperatieve complicaties. Gegevens worden geanalyseerd met behulp van IBM SPSS 23 voor Microsoft Windows®. Verschillen in patiëntkarakteristieken worden geanalyseerd met behulp van de onafhankelijke T-toets of Pearson chikwadraattoets. De Pearson chikwadraattest zal worden gebruikt om het verschil in postoperatieve complicaties of overleving te beoordelen; voor patiënten met lage vs. hoge spierstralingsverzwakking en andere metingen van de lichaamssamenstelling. Voor correlaties wordt Pearson's correlatiecoëfficiënt (rp) gebruikt. Een p-waarde van <0,05 werd als significant beschouwd.

Vermogensanalyse

HPB-cohort

De berekening van de steekproefomvang voor deze studie werd bepaald op basis van onze eerdere resultaten in een Nederlands pancreaskankerpatiëntencohort. In deze studie werd het optreden van de CEP vergeleken tussen patiënten met HPB-kanker en een lage spierstraling versus hoge spierstralingsverzwakking. We vonden een significant hoger CEP-optreden in de groep met weinig spierstraling (p=0,027). Met deze populatie (n=184) berekenden we een effectgrootte (w) van 0,331. Met behulp van deze effectgrootte voerden we een poweranalyse uit voor het HPB-cohort met een power van 0,80 en een α van 0,05 die als significant werden beschouwd, wat resulteerde in een totale steekproefomvang van 72 patiënten.

Cohort kanker van het bovenste deel van het maagdarmkanaal

De berekening van de steekproefomvang voor dit onderzoek was gebaseerd op een onderzoek van Yip et al. We plannen een studie met één controle per proefpersoon, een opbouwinterval van 9 maanden en aanvullende follow-up voor totale overleving na het opbouwinterval van 24 maanden. Eerdere gegevens geven aan dat de mediane overlevingstijd bij de controlebehandeling 25,6 maanden is. Als de werkelijke mediane overlevingstijden op de controle- en experimentele behandelingen respectievelijk 25,6 en 55 maanden zijn, zullen we 138 patiënten moeten bestuderen om de nulhypothese te kunnen verwerpen dat de experimentele en controle-overlevingscurven gelijk zijn aan een waarschijnlijkheid (power) van 0,800 . De Type I-foutkans geassocieerd met deze test van deze nulhypothese is 0,05.

Cohort kanker in het onderste deel van het maagdarmkanaal

De berekening van de steekproefomvang voor deze studie was gebaseerd op een studie van Lieffers et al. Eerdere gegevens duiden op een postoperatief complicatiepercentage van 24% in de sarcopeniegroep, in tegenstelling tot een complicatiepercentage van 13% in de niet-sarcopeniegroep (OR 0,460). We zullen 404 patiënten moeten bestuderen met een waarschijnlijkheid (power) van 0,800. De Type I-foutkans geassocieerd met deze test van deze nulhypothese is 0,05.