BIIB092 i primære tauopatier: CBS, nfvPPA, sMAPT og TES (TauBasket)

Inklusionskriterier:

• Inklusionskriterierne er anført nedenfor og er de samme for hver diagnostisk kohorte, medmindre andet er angivet. Deltagerne skal opfylde alle de specificerede inklusionskriterier for at blive randomiseret til behandling med lægemiddel (aktiv eller placebo).

  1. Mellem 35 og 80 år (inklusive);
  2. Kunne gå mindst 10 skridt med minimal assistance (stabilisering af en arm eller brug af stok/rollator);
  3. MR ved screening er i overensstemmelse med den underliggende neurodegenerative sygdom i den respektive diagnostiske kohorte (dvs. CBS, nfvPPA, sMAPT eller TES), uden store slagtilfælde eller alvorlig hvid substans sygdom;
  4. Mini Mental State Exam (MMSE) ved screening er mellem 20 og 30 (inklusive);

  5. Amyloid beta (Aβ) positron emission tomografi (PET) scanning (florbetapir eller tilsvarende) ved screening er ikke i overensstemmelse med underliggende Alzheimers sygdom (AD).

     Tidligere Aβ PET-scanningsnegativitet (vurderet af en certificeret neuroradiolog) eller tidligere AD CSF biomarkør (Aβ)/tau niveau) negativitet kan bruges i stedet for at udføre en Aβ PET-scanning ved screening efter PI's skøn;

  6. Følgende medicin er tilladt, men skal være stabil i 2 måneder før

     Screening:

     1. FDA-godkendte AD-medicin
     2. FDA-godkendte medicin mod Parkinsons sygdom;
  7. Andre lægemidler (undtagen dem, der er anført under udelukkelseskriterier) er tilladt, så længe dosis er stabil i 30 dage før screening;
  8. Har en pålidelig studiepartner, der accepterer at ledsage deltageren til besøg og bruger mindst 5 timer om ugen med deltageren;
  9. Accepterer 3 lumbale punkteringer;
  10. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke opnået fra deltageren og deltagerens studiepartner i overensstemmelse med lokale IRB-regler;
  11. Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP) skal acceptere at afholde sig fra sex eller bruge en passende præventionsmetode i hele screeningsperioden, studiets behandlingsperiode og i 155 dage efter den sidste dosis af studielægemidlet;

  12. Mænd skal acceptere at afholde sig fra sex med WCBP eller bruge en passende præventionsmetode i hele forsøgslægemidlets behandlingsperiode og i 215 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

      Kun for CBS

  13. Opfylder 2013 konsensuskriterier for mulig eller sandsynlig corticobasal degeneration (CBD), CBS subtype (Armstrong et al. 2013).

      Kun til nfvPPA

  14. Opfylder 2011 konsensuskriterier for nfvPPA (Gorno-Tempini et al. 2011). Patienter, der opfylder 2013 Armstrongs kriterier for CBS-nfvPPA eller 2017 Movement Disorder Society (MDS) kriterier for progressiv supranukleær parese og tale/sprogforstyrrelser (PSP-SL) (Höglinger et al. 2017) vil blive tildelt denne kohorte, da begge disse definitioner blev afledt af Gorno-Tempini-kriterierne fra 2011.

      Kun til sMAPT

  15. Har kendt frontotemporal lobar degeneration- (FTLD-) forårsagende MAPT-mutation bekræftet i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret laboratorium (Ghetti et al. 2015);
  16. CDR-FTLD (Knopman et al. 2008) sum af kasser score ≥ 1,0. Sum of boxes bruges i stedet for den globale Clinical Dementia Rating Scale (CDR), fordi den globale CDR ikke tager højde for FTLD-specifikke foranstaltninger;

  17. Har nogen klinisk fænotype af sMAPT.

      Kun til TES

  18. Opfylder 2016 kriterier for sandsynlig TES (Reams et al. 2016);
  19. Mindst 5 år eller mere mellem symptomdebut og 1. kendt traumatisk hjerneskade/hjernerystelse episode.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterierne er anført nedenfor og er de samme for hver diagnostisk kohorte. Deltagere, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, vil blive udelukket fra randomisering til behandling med lægemiddel (aktiv eller placebo).

1. En diagnose af sandsynlig AD (McKhann et al. 2011) eller progressiv supranukleær parese- Richardsons syndrom (PSP-RS) (Höglinger et al. 2017). Da varianter af progressiv supranukleær parese (PSP) vides at forårsage nfvPPA og CBS, vil en diagnose af PSP-SL eller progressiv supranukleær parese-corticobasal syndrom (PSP-CBS) ikke være udelukkende;
2. Enhver anden medicinsk tilstand end CBS, nfvPPA, sMAPT eller TES, der kan forklare kognitive eller motoriske underskud (f.eks. aktiv anfaldssygdom, slagtilfælde, vaskulær demens, stofmisbrug eller alkoholisme);
3. Historie om en fremtrædende og vedvarende respons på levodopa-terapi efter PI'ens mening;
4. Anamnese med betydelig kardiovaskulær, hæmatologisk, nyre- eller leversygdom (eller laboratoriebevis herfor);
5. Anamnese med større psykiatrisk sygdom eller ubehandlet depression, som efter PI's mening ville udgøre en sikkerhedsrisiko eller forstyrre den passende fortolkning af undersøgelsesdata;
6. Neutrofiltal 1,5 x ULN, alaninaminotransferase (ALT) >3 x ULN, aspartataminotransferase (AST) >3 x ULN eller International Normalized Ratio (INR) >1,2 ved screeningsevalueringer;
7. Beviser for eventuelle klinisk signifikante fund på screening eller baseline-evalueringer, som efter PI's mening ville udgøre en sikkerhedsrisiko eller forstyrre passende fortolkning af undersøgelsesdata;
8. Aktuel eller nylig historie (inden for fire uger før screening) af en klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller mykobakteriel infektion;
9. Aktuel klinisk signifikant viral infektion;
10. Større operation inden for fire uger før screening;
11. Enhver kontraindikation for MR eller ude af stand til at tolerere MR-scanning ved screening;
12. Enhver kontraindikation for eller ude af stand til at tolerere lumbalpunktur ved screening, herunder brug af antikoagulerende medicin såsom warfarin. Daglig administration af 81 mg aspirin vil være tilladt, så længe dosis er stabil i 30 dage før screening;
13. Deltagere, som efter PI'ens mening er ude af stand til eller usandsynligt at overholde doseringsplanen eller undersøgelsesevalueringerne;
14. Forudgående behandling med BIIB092;
15. Behandling med et andet forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet før screening, alt efter hvad der er længst. Behandling med andre forsøgslægemidler end BIIB092 under undersøgelsen vil ikke være tilladt;
16. Behandling med systemiske kortikosteroider inden for 30 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet før screening, alt efter hvad der er længst. Behandling med systemiske kortikosteroider under undersøgelsen vil ikke være tilladt;
17. Kendt overfølsomhed over for de inaktive ingredienser i undersøgelseslægemidlet (BIIB092 eller placebo);
18. Kendt for at være gravid eller ammende; eller positiv graviditetstest ved screening eller baseline (dag 1);
19. Kræft inden for 5 år efter screening, undtagen basalcellekarcinom;
20. Anamnese med serum- eller plasmaprogranulinniveau mindre end én standardafvigelse under det normale deltagermiddel for laboratoriet, der udfører analysen;
21. Anamnese eller bevis ved screening af kendte sygdomsassocierede mutationer i GRN-, TBK1-, C9ORF72-, TARBP-, CHMPB2- eller VCP-gener (FTLD-fremkaldende genmutationer, der ikke er forbundet med underliggende tau-patologi).