BIIB092 u primárních tauopatií: CBS, nfvPPA, sMAPT a TES (TauBasket)

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria pro zařazení jsou uvedena níže a jsou stejná pro každou diagnostickou kohortu, pokud není uvedeno jinak. Aby byli účastníci randomizováni k léčbě studovaným lékem (aktivním nebo placebem), musí splnit všechna specifikovaná kritéria pro zařazení.

  1. Mezi 35 a 80 lety (včetně);
  2. Schopnost ujít alespoň 10 kroků s minimální pomocí (stabilizace jedné paže nebo použití hole/chodítka);
  3. MRI při screeningu je konzistentní se základním neurodegenerativním onemocněním příslušné diagnostické kohorty (tj. CBS, nfvPPA, sMAPT nebo TES), bez velkých mrtvic nebo závažného onemocnění bílé hmoty;
  4. Mini Mental State Exam (MMSE) při screeningu je mezi 20 a 30 (včetně);

  5. Amyloid beta (Ap) sken pozitronové emisní tomografie (PET) (florbetapir nebo ekvivalent) při screeningu není v souladu se základní Alzheimerovou chorobou (AD).

     Předchozí negativita Ap PET skenu (posouzena certifikovaným neuroradiologem) nebo předchozí negativita AD CSF biomarkeru (Ap)/úroveň tau) může být použita místo provedení Ap PET skenu při screeningu podle uvážení PI;

  6. Následující léky jsou povoleny, ale musí být stabilní 2 měsíce předtím

     Promítání:

     1. AD léky schválené FDA
     2. léky na Parkinsonovu chorobu schválené FDA;
  7. Jiné léky (kromě těch, které jsou uvedeny v kritériích vyloučení) jsou povoleny, pokud je dávka stabilní po dobu 30 dnů před screeningem;
  8. Má spolehlivého studijního partnera, který souhlasí s tím, že bude doprovázet účastníka na návštěvy, a stráví s účastníkem alespoň 5 hodin týdně;
  9. Souhlasí se 3 lumbálními punkcemi;
  10. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas získaný od účastníka a studijního partnera účastníka v souladu s místními předpisy IRB;
  11. Ženy ve fertilním věku (WCBP) musí souhlasit s tím, že se zdrží sexu nebo budou používat vhodnou metodu antikoncepce po dobu trvání screeningového období, období léčby studovaným lékem a po dobu 155 dnů po poslední dávce studovaného léku;

  12. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží sexu s WCBP nebo budou používat adekvátní metodu antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem a po dobu 215 dnů po poslední dávce studovaného léku.

      Pouze pro CBS

  13. Splňuje konsenzuální kritéria z roku 2013 pro možnou nebo pravděpodobnou kortikobazální degeneraci (CBD), subtyp CBS (Armstrong et al. 2013).

      Pouze pro nfvPPA

  14. Splňuje konsensuální kritéria z roku 2011 pro nfvPPA (Gorno-Tempini et al. 2011). Do této kohorty by byli zařazeni pacienti splňující Armstrongova kritéria z roku 2013 pro CBS-nfvPPA nebo kritéria 2017 Movement Disorder Society (MDS) pro progresivní supranukleární obrnu a poruchy řeči/jazyka (PSP-SL) (Höglinger et al. 2017), protože obě tyto definice byly odvozeny z kritérií Gorno-Tempini z roku 2011.

      Pouze pro sMAPT

  15. Má známou mutaci MAPT způsobující frontotemporální lobární degeneraci (FTLD-) potvrzenou v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) (Ghetti et al. 2015);
  16. CDR-FTLD (Knopman et al. 2008) součet skóre boxů ≥ 1,0. Součet rámečků se používá místo globální škály klinického hodnocení demence (CDR), protože globální CDR nebere v úvahu specifická opatření FTLD;

  17. Má jakýkoli klinický fenotyp sMAPT.

      Pouze pro TES

  18. Splňuje kritéria z roku 2016 pro pravděpodobný TES (Reams et al. 2016);
  19. Nejméně 5 let nebo déle mezi nástupem příznaků a prvním známým traumatickým poraněním mozku/otřesem mozku.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení jsou uvedena níže a jsou stejná pro každou diagnostickou kohortu. Účastníci splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií budou vyloučeni z randomizace do léčby studovaným léčivem (aktivním nebo placebem).

1. Diagnóza pravděpodobné AD (McKhann et al. 2011) nebo progresivní supranukleární obrna – Richardsonův syndrom (PSP-RS) (Höglinger et al. 2017). Protože je známo, že varianty progresivní supranukleární obrny (PSP) způsobují nfvPPA a CBS, diagnóza PSP-SL nebo progresivní supranukleární paralýza-kortikobazální syndrom (PSP-CBS) by nebyla vylučující;
2. Jakýkoli jiný zdravotní stav než CBS, nfvPPA, sMAPT nebo TES, který by mohl být odpovědný za kognitivní nebo motorické deficity (např. aktivní záchvatová porucha, mrtvice, vaskulární demence, zneužívání návykových látek nebo alkoholismus);
3. Anamnéza výrazné a trvalé odpovědi na léčbu levodopou podle názoru PI;
4. Anamnéza významného kardiovaskulárního, hematologického, ledvinového nebo jaterního onemocnění (nebo jeho laboratorního průkazu);
5. Anamnéza závažného psychiatrického onemocnění nebo neléčené deprese, které by podle názoru PI představovaly bezpečnostní riziko nebo narušovaly vhodnou interpretaci údajů ze studie;
6. Počet neutrofilů 1,5 x ULN, alaninaminotransferáza (ALT) >3 x ULN, aspartátaminotransferáza (AST) >3 x ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,2 při screeningových hodnoceních;
7. Důkaz o jakýchkoli klinicky významných zjištěních při screeningu nebo výchozích hodnoceních, která by podle názoru výzkumného pracovníka představovala bezpečnostní riziko nebo narušovala vhodnou interpretaci údajů ze studie;
8. Současná nebo nedávná anamnéza (během čtyř týdnů před Screeningem) klinicky významné bakteriální, plísňové nebo mykobakteriální infekce;
9. Současná klinicky významná virová infekce;
10. velký chirurgický zákrok do čtyř týdnů před screeningem;
11. Jakákoli kontraindikace pro MRI nebo neschopnost tolerovat MRI sken při screeningu;
12. Jakákoli kontraindikace nebo neschopnost tolerovat lumbální punkci při screeningu, včetně použití antikoagulačních léků, jako je warfarin. Denní podávání 81 mg aspirinu bude povoleno, pokud bude dávka stabilní po dobu 30 dnů před screeningem;
13. Účastníci, kteří podle názoru PI nejsou schopni nebo je nepravděpodobné, že by dodrželi dávkovací plán nebo hodnocení studie;
14. předchozí léčba BIIB092;
15. Léčba jiným hodnoceným lékem do 30 dnů nebo 5 poločasů léku před screeningem, podle toho, co je delší. Léčba jinými hodnocenými léky než BIIB092 během studie nebude povolena;
16. Léčba systémovými kortikosteroidy během 30 dnů nebo 5 poločasů před screeningem, podle toho, co je delší. Léčba systémovými kortikosteroidy během studie nebude povolena;
17. Známá přecitlivělost na neaktivní složky ve studovaném léku (BIIB092 nebo placebo);
18. Je známo, že je těhotná nebo kojící; nebo pozitivní těhotenský test při screeningu nebo základní linii (1. den);
19. rakovina do 5 let od screeningu, s výjimkou bazaliomu;
20. Anamnéza hladiny progranulinu v séru nebo plazmě méně než jedna standardní odchylka pod normálním průměrem účastníka pro laboratoř provádějící test;
21. Anamnéza nebo důkaz při screeningu známých mutací souvisejících s onemocněním v genech GRN, TBK1, C9ORF72, TARBP, CHMPB2 nebo VCP (kauzativní genové mutace FTLD, které nejsou spojeny se základní patologií tau).