BIIB092 em tauopatias primárias: CBS, nfvPPA, sMAPT e TES (TauBasket)

Critério de inclusão:

• Os critérios de inclusão estão listados abaixo e são os mesmos para cada coorte de diagnóstico, exceto onde indicado. Os participantes devem atender a todos os critérios de inclusão especificados para serem randomizados para o tratamento com o medicamento do estudo (ativo ou placebo).

  1. Entre 35 e 80 anos (inclusive);
  2. Capaz de caminhar pelo menos 10 passos com assistência mínima (estabilização de um braço ou uso de bengala/andador);
  3. A ressonância magnética na triagem é consistente com a doença neurodegenerativa subjacente da respectiva coorte diagnóstica (ou seja, CBS, nfvPPA, sMAPT ou TES), sem grandes derrames ou doença grave da substância branca;
  4. O Mini Exame do Estado Mental (MEEM) na Triagem está entre 20 e 30 (inclusive);

  5. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) beta amilóide (Aβ) (florbetapir ou equivalente) na triagem não é consistente com a doença de Alzheimer (DA) subjacente.

     A negatividade anterior do PET scan Aβ (avaliada por um neuro radiologista certificado) ou a negatividade anterior do biomarcador AD CSF (nível Aβ)/tau) pode ser usada em vez de realizar um PET scan Aβ na Triagem, a critério do PI;

  6. Os seguintes medicamentos são permitidos, mas devem permanecer estáveis ​​por 2 meses antes da

     Triagem:

     1. Medicamentos AD aprovados pela FDA
     2. medicamentos para a doença de Parkinson aprovados pela FDA;
  7. Outros medicamentos (exceto aqueles listados nos critérios de exclusão) são permitidos desde que a dose esteja estável por 30 dias antes da Triagem;
  8. Tem um parceiro de estudo confiável que concorda em acompanhar o participante às visitas e passa pelo menos 5 horas por semana com o participante;
  9. Aceita 3 punções lombares;
  10. Consentimento informado por escrito assinado e datado obtido do participante e do parceiro de estudo do participante de acordo com os regulamentos IRB locais;
  11. Mulheres com potencial para engravidar (WCBP) devem concordar em se abster de sexo ou usar um método anticoncepcional adequado durante o período de triagem, o período de tratamento com o medicamento do estudo e por 155 dias após a última dose do medicamento do estudo;

  12. Os homens devem concordar em se abster de sexo com WCBP ou usar um método adequado de contracepção durante o período de tratamento com o medicamento do estudo e por 215 dias após a última dose do medicamento do estudo.

      Apenas para CBS

  13. Atende aos critérios de consenso de 2013 para possível ou provável degeneração corticobasal (CBD), subtipo CBS (Armstrong et al. 2013).

      Somente para nfvPPA

  14. Atende aos critérios de consenso de 2011 para nfvPPA (Gorno-Tempini et al. 2011). Pacientes que atendem aos critérios Armstrong 2013 para CBS-nfvPPA ou critérios 2017 da Movement Disorder Society (MDS) para paralisia supranuclear progressiva e distúrbios de fala/linguagem (PSP-SL) (Höglinger et al. 2017) seriam atribuídos a esta coorte, uma vez que ambas as definições foram derivados dos critérios de Gorno-Tempini de 2011.

      Somente para sMAPT

  15. Tem mutação MAPT causadora de degeneração lobar frontotemporal (FTLD-) confirmada em um laboratório certificado por Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) (Ghetti et al. 2015);
  16. CDR-FTLD (Knopman et al. 2008) soma das pontuações das caixas ≥ 1,0. A soma das caixas é usada em vez da Escala de Classificação de Demência Clínica (CDR) global porque a CDR global não leva em conta medidas específicas de FTLD;

  17. Tem qualquer fenótipo clínico de sMAPT.

      Somente para TES

  18. Atende aos critérios de 2016 para provável TES (Reams et al. 2016);
  19. Pelo menos 5 anos ou mais entre o início dos sintomas e o primeiro episódio conhecido de lesão cerebral traumática/concussão.

Critério de exclusão:

Os critérios de exclusão estão listados abaixo e são os mesmos para cada coorte de diagnóstico. Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão serão excluídos da randomização para o tratamento com o medicamento do estudo (ativo ou placebo).

1. Um diagnóstico de DA provável (McKhann et al. 2011) ou paralisia supranuclear progressiva - síndrome de Richardson (PSP-RS) (Höglinger et al. 2017). Como as variantes da paralisia supranuclear progressiva (PSP) são conhecidas por causar nfvPPA e CBS, um diagnóstico de PSP-SL ou paralisia supranuclear progressiva-síndrome corticobasal (PSP-CBS) não seria excludente;
2. Qualquer outra condição médica que não seja CBS, nfvPPA, sMAPT ou TES que possa ser responsável por déficits cognitivos ou motores (por exemplo, distúrbio convulsivo ativo, acidente vascular cerebral, demência vascular, abuso de substâncias ou alcoolismo);
3. História de uma resposta proeminente e sustentada à terapia com levodopa na opinião do PI;
4. História de doença cardiovascular, hematológica, renal ou hepática significativa (ou evidência laboratorial disso);
5. Histórico de doença psiquiátrica grave ou depressão não tratada que, na opinião do PI, representaria um risco à segurança ou interferiria na interpretação apropriada dos dados do estudo;
6. Contagem de neutrófilos 1,5 x LSN, alanina aminotransferase (ALT) >3 x LSN, aspartato aminotransferase (AST) >3 x LSN ou Razão normalizada internacional (INR) >1,2 nas avaliações de triagem;
7. Evidência de quaisquer achados clinicamente significativos na triagem ou avaliações iniciais que, na opinião do PI, representariam um risco de segurança ou interfeririam na interpretação apropriada dos dados do estudo;
8. História atual ou recente (dentro de quatro semanas antes da triagem) de uma infecção bacteriana, fúngica ou micobacteriana clinicamente significativa;
9. Infecção viral clinicamente significativa atual;
10. Grande cirurgia dentro de quatro semanas antes da triagem;
11. Qualquer contra-indicação para ressonância magnética ou incapacidade de tolerar ressonância magnética na triagem;
12. Qualquer contraindicação ou incapacidade de tolerar a punção lombar na triagem, incluindo o uso de medicamentos anticoagulantes, como a varfarina. A administração diária de 81 mg de aspirina será permitida desde que a dose seja estável por 30 dias antes da triagem;
13. Participantes que, na opinião do PI, são incapazes ou improváveis ​​de cumprir o cronograma de dosagem ou as avaliações do estudo;
14. Tratamento prévio com BIIB092;
15. Tratamento com outro medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento antes da triagem, o que for mais longo. Não será permitido o tratamento com drogas experimentais diferentes do BIIB092 durante o estudo;
16. Tratamento com corticosteroides sistêmicos em 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento antes da triagem, o que for mais longo. O tratamento com corticosteroides sistêmicos durante o estudo não será permitido;
17. Hipersensibilidade conhecida aos ingredientes inativos do medicamento em estudo (BIIB092 ou placebo);
18. Sabe-se que está grávida ou amamentando; ou teste de gravidez positivo na triagem ou linha de base (dia 1);
19. Câncer dentro de 5 anos de Triagem, exceto para carcinoma basocelular;
20. Histórico de nível sérico ou plasmático de progranulina inferior a um desvio padrão abaixo da média normal do participante para o laboratório que realiza o ensaio;
21. História ou evidência na triagem de mutações associadas a doenças conhecidas nos genes GRN, TBK1, C9ORF72, TARBP, CHMPB2 ou VCP (mutações genéticas causadoras de FTLD não associadas à patologia tau subjacente).