BIIB092 dans les tauopathies primaires : CBS, nfvPPA, sMAPT et TES (TauBasket)

Critère d'intégration:

• Les critères d'inclusion sont énumérés ci-dessous et sont les mêmes pour chaque cohorte de diagnostic, sauf indication contraire. Les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion spécifiés pour être randomisés pour étudier le traitement médicamenteux (actif ou placebo).

  1. Entre 35 et 80 ans (inclus);
  2. Capable de marcher au moins 10 pas avec une assistance minimale (stabilisation d'un bras ou utilisation d'une canne/marchette);
  3. L'IRM au dépistage est compatible avec la maladie neurodégénérative sous-jacente de la cohorte de diagnostic respective (c'est-à-dire, CBS, nfvPPA, sMAPT ou TES), sans AVC importants ni maladie grave de la substance blanche ;
  4. Le mini examen de l'état mental (MMSE) lors du dépistage se situe entre 20 et 30 (inclus);

  5. La tomographie par émission de positrons (TEP) bêta-amyloïde (Aβ) (florbétapir ou équivalent) au moment du dépistage n'est pas compatible avec la maladie d'Alzheimer (MA) sous-jacente.

     La négativité antérieure de la TEP Aβ (évaluée par un neuroradiologue certifié) ou la négativité antérieure du biomarqueur AD CSF (Aβ) / niveau tau) peuvent être utilisées au lieu d'effectuer une TEP Aβ lors du dépistage à la discrétion du PI ;

  6. Les médicaments suivants sont autorisés, mais doivent être stables pendant 2 mois avant

     Dépistage:

     1. Médicaments AD approuvés par la FDA
     2. médicaments contre la maladie de Parkinson approuvés par la FDA ;
  7. Les autres médicaments (à l'exception de ceux répertoriés dans les critères d'exclusion) sont autorisés tant que la dose est stable pendant 30 jours avant le dépistage ;
  8. A un partenaire d'étude fiable qui accepte d'accompagner le participant aux visites et passe au moins 5 heures par semaine avec le participant ;
  9. Accepte 3 ponctions lombaires;
  10. Consentement éclairé écrit signé et daté obtenu du participant et de son partenaire d'étude conformément aux réglementations locales de l'IRB ;
  11. Les femmes en âge de procréer (WCBP) doivent accepter de s'abstenir de relations sexuelles ou d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant la durée de la période de dépistage, la période de traitement du médicament à l'étude et pendant 155 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ;

  12. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de relations sexuelles avec WCBP ou d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant la durée de la période de traitement du médicament à l'étude et pendant 215 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

      Pour SCS uniquement

  13. Répond aux critères de consensus de 2013 pour la dégénérescence corticobasale possible ou probable (CBD), sous-type CBS (Armstrong et al. 2013).

      Pour nfvPPA uniquement

  14. Répond aux critères de consensus de 2011 pour la nfvPPA (Gorno-Tempini et al. 2011). Les patients répondant aux critères Armstrong 2013 pour la CBS-nfvPPA ou aux critères 2017 de la Movement Disorder Society (MDS) pour la paralysie supranucléaire progressive et les troubles de la parole/du langage (PSP-SL) (Höglinger et al. 2017) seraient affectés à cette cohorte puisque ces deux définitions sont issus des critères de Gorno-Tempini 2011.

      Pour sMAPT uniquement

  15. A une mutation MAPT causale de la dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD) confirmée dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (Ghetti et al. 2015);
  16. CDR-FTLD (Knopman et al. 2008) score de la somme des cases ≥ 1,0. La somme des cases est utilisée à la place de l'échelle d'évaluation clinique de la démence (CDR) globale car la CDR globale ne prend pas en compte les mesures spécifiques au FTLD ;

  17. A tout phénotype clinique de sMAPT.

      Pour TES uniquement

  18. Répond aux critères de 2016 pour les TES probables (Reams et al. 2016);
  19. Au moins 5 ans ou plus entre l'apparition des symptômes et le premier traumatisme crânien connu/épisode de commotion cérébrale.

Critère d'exclusion:

Les critères d'exclusion sont énumérés ci-dessous et sont les mêmes pour chaque cohorte diagnostique. Les participants répondant à l'un des critères d'exclusion suivants seront exclus de la randomisation pour étudier le traitement médicamenteux (actif ou placebo).

1. Un diagnostic de maladie d'Alzheimer probable (McKhann et al. 2011) ou de paralysie supranucléaire progressive - syndrome de Richardson (PSP-RS) (Höglinger et al. 2017). Étant donné que les variantes de la paralysie supranucléaire progressive (PSP) sont connues pour provoquer la nfvPPA et le SCC, un diagnostic de PSP-SL ou de syndrome de paralysie supranucléaire progressive-corticobasal (PSP-CBS) ne serait pas exclu ;
2. Toute autre condition médicale autre que CBS, nfvPPA, sMAPT ou TES qui pourrait expliquer des déficits cognitifs ou moteurs (par exemple, trouble convulsif actif, accident vasculaire cérébral, démence vasculaire, toxicomanie ou alcoolisme) ;
3. Antécédents de réponse importante et soutenue au traitement par la lévodopa de l'avis du PI ;
4. Antécédents de maladie cardiovasculaire, hématologique, rénale ou hépatique importante (ou preuve en laboratoire de celle-ci);
5. Antécédents de maladie psychiatrique majeure ou de dépression non traitée qui, de l'avis du PI, poserait un risque pour la sécurité ou interférerait avec l'interprétation appropriée des données de l'étude ;
6. Nombre de neutrophiles 1,5 x LSN, alanine aminotransférase (ALT) > 3 x LSN, aspartate aminotransférase (AST) > 3 x LSN ou rapport international normalisé (INR) > 1,2 lors des évaluations de dépistage ;
7. Preuve de tout résultat cliniquement significatif sur le dépistage ou les évaluations de base qui, de l'avis du PI, poserait un risque pour la sécurité ou interférerait avec l'interprétation appropriée des données de l'étude ;
8. Antécédents actuels ou récents (dans les quatre semaines précédant le dépistage) d'une infection bactérienne, fongique ou mycobactérienne cliniquement significative ;
9. Infection virale actuelle cliniquement significative ;
10. Chirurgie majeure dans les quatre semaines précédant le dépistage ;
11. Toute contre-indication à l'IRM ou incapacité à tolérer l'IRM lors du dépistage ;
12. Toute contre-indication ou incapacité à tolérer la ponction lombaire lors du dépistage, y compris l'utilisation de médicaments anticoagulants tels que la warfarine. L'administration quotidienne de 81 mg d'aspirine sera autorisée tant que la dose est stable pendant 30 jours avant le dépistage ;
13. Les participants qui, de l'avis du PI, sont incapables ou peu susceptibles de se conformer au schéma posologique ou aux évaluations de l'étude ;
14. Traitement préalable avec BIIB092 ;
15. Traitement avec un autre médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament avant le dépistage, selon la plus longue. Le traitement avec des médicaments expérimentaux autres que BIIB092 pendant l'étude ne sera pas autorisé ;
16. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament avant le dépistage, selon la plus longue. Le traitement avec des corticostéroïdes systémiques pendant l'étude ne sera pas autorisé ;
17. Hypersensibilité connue aux ingrédients inactifs du médicament à l'étude (BIIB092 ou placebo);
18. Connue pour être enceinte ou allaitante ; ou test de grossesse positif au dépistage ou au départ (jour 1) ;
19. Cancer dans les 5 ans suivant le dépistage, sauf pour le carcinome basocellulaire ;
20. Antécédents de taux de progranuline sérique ou plasmatique inférieur à un écart type en dessous de la moyenne normale des participants pour le laboratoire effectuant le test ;
21. Antécédents ou preuves au Dépistage des mutations connues associées à la maladie dans les gènes GRN, TBK1, C9ORF72, TARBP, CHMPB2 ou VCP (mutations du gène causal FTLD non associées à la pathologie tau sous-jacente).