BIIB092 en tauopatías primarias: CBS, nfvPPA, sMAPT y TES (TauBasket)

Criterios de inclusión:

• Los criterios de inclusión se enumeran a continuación y son los mismos para cada cohorte de diagnóstico, excepto donde se indique. Los participantes deben cumplir con todos los criterios de inclusión especificados para ser aleatorizados al tratamiento con el fármaco del estudio (activo o placebo).

  1. Entre 35 y 80 años de edad (ambos inclusive);
  2. Capaz de caminar al menos 10 pasos con asistencia mínima (estabilización de un brazo o uso de bastón/andador);
  3. La resonancia magnética en la selección es compatible con la enfermedad neurodegenerativa subyacente de la respectiva cohorte de diagnóstico (es decir, CBS, nfvPPA, sMAPT o TES), sin accidentes cerebrovasculares grandes ni enfermedad grave de la sustancia blanca;
  4. El miniexamen del estado mental (MMSE) en la selección es entre 20 y 30 (inclusive);

  5. La tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide beta (Aβ) (florbetapir o equivalente) en la selección no es compatible con la enfermedad de Alzheimer (EA) subyacente.

     La negatividad previa de la PET con Aβ (evaluada por un neurorradiólogo certificado) o la negatividad previa del biomarcador AD LCR (Aβ)/nivel de tau) se pueden usar en lugar de realizar una exploración PET con Aβ en la selección a discreción del IP;

  6. Los siguientes medicamentos están permitidos, pero deben permanecer estables durante 2 meses antes de

     Poner en pantalla:

     1. Medicamentos para la EA aprobados por la FDA
     2. medicamentos para la enfermedad de Parkinson aprobados por la FDA;
  7. Se permiten otros medicamentos (excepto los enumerados en los criterios de exclusión) siempre que la dosis sea estable durante 30 días antes de la selección;
  8. Tiene un compañero de estudio confiable que acepta acompañar al participante a las visitas y pasa al menos 5 horas por semana con el participante;
  9. Acuerda 3 punciones lumbares;
  10. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado obtenido del participante y del compañero de estudio del participante de acuerdo con las regulaciones locales del IRB;
  11. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar un método anticonceptivo adecuado durante el período de selección, el período de tratamiento con el fármaco del estudio y durante 155 días después de la última dosis del fármaco del estudio;

  12. Los hombres deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales con WCBP o usar un método anticonceptivo adecuado durante el período de tratamiento con el fármaco del estudio y durante 215 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

      Solo para CBS

  13. Cumple con los criterios de consenso de 2013 para la posible o probable degeneración corticobasal (CBD), subtipo CBS (Armstrong et al. 2013).

      Solo para nfvPPA

  14. Cumple con los criterios de consenso de 2011 para nfvPPA (Gorno-Tempini et al. 2011). Los pacientes que cumplan con los criterios de Armstrong de 2013 para CBS-nfvPPA o los criterios de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS) de 2017 para parálisis supranuclear progresiva y trastornos del habla/lenguaje (PSP-SL) (Höglinger et al. 2017) se asignarían a esta cohorte ya que ambas definiciones se derivaron de los criterios de Gorno-Tempini de 2011.

      Solo para sMAPT

  15. Tiene una mutación MAPT causante conocida de degeneración lobular frontotemporal (FTLD-) confirmada en un laboratorio certificado por Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA) (Ghetti et al. 2015);
  16. CDR-FTLD (Knopman et al. 2008) puntuación de suma de casillas ≥ 1,0. Se usa la suma de casillas en lugar de la escala de calificación de demencia clínica (CDR) global porque la CDR global no tiene en cuenta las medidas específicas de FTLD;

  17. Tiene cualquier fenotipo clínico de sMAPT.

      Solo para TES

  18. Cumple con los criterios de 2016 para TES probable (Reams et al. 2016);
  19. Al menos 5 años o más entre el inicio de los síntomas y el primer episodio conocido de lesión cerebral traumática/conmoción cerebral.

Criterio de exclusión:

Los criterios de exclusión se enumeran a continuación y son los mismos para cada cohorte de diagnóstico. Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión serán excluidos de la aleatorización para el tratamiento con el fármaco del estudio (activo o placebo).

1. Un diagnóstico de EA probable (McKhann et al. 2011) o parálisis supranuclear progresiva-síndrome de Richardson (PSP-RS) (Höglinger et al. 2017). Dado que se sabe que las variantes de parálisis supranuclear progresiva (PSP) causan nfvPPA y CBS, un diagnóstico de PSP-SL o síndrome de parálisis supranuclear progresiva-corticobasal (PSP-CBS) no sería excluyente;
2. Cualquier otra afección médica que no sea CBS, nfvPPA, sMAPT o TES que pueda explicar los déficits cognitivos o motores (p. ej., trastorno convulsivo activo, accidente cerebrovascular, demencia vascular, abuso de sustancias o alcoholismo);
3. Antecedentes de una respuesta destacada y sostenida al tratamiento con levodopa en opinión del IP;
4. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares, hematológicas, renales o hepáticas significativas (o pruebas de laboratorio de las mismas);
5. Historial de enfermedad psiquiátrica mayor o depresión no tratada que, en opinión del PI, representaría un riesgo para la seguridad o interferiría con la interpretación adecuada de los datos del estudio;
6. Recuento de neutrófilos 1,5 x ULN, alanina aminotransferasa (ALT) >3 x ULN, aspartato aminotransferasa (AST) >3 x ULN o índice internacional normalizado (INR) >1,2 en las evaluaciones de selección;
7. Evidencia de cualquier hallazgo clínicamente significativo en las evaluaciones de detección o de referencia que, en opinión del PI, supondría un riesgo de seguridad o interferiría con la interpretación adecuada de los datos del estudio;
8. Antecedentes actuales o recientes (dentro de las cuatro semanas anteriores a la Selección) de una infección bacteriana, fúngica o micobacteriana clínicamente significativa;
9. Infección viral clínicamente significativa actual;
10. Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas anteriores a la Selección;
11. Cualquier contraindicación para la resonancia magnética o incapacidad para tolerar la resonancia magnética en la selección;
12. Cualquier contraindicación o incapacidad para tolerar la punción lumbar en la selección, incluido el uso de medicamentos anticoagulantes como la warfarina. Se permitirá la administración diaria de 81 mg de aspirina siempre que la dosis sea estable durante los 30 días previos a la Selección;
13. Participantes que, en opinión del PI, no pueden o es poco probable que cumplan con el programa de dosificación o las evaluaciones del estudio;
14. Tratamiento previo con BIIB092;
15. Tratamiento con otro fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco antes de la selección, lo que sea más largo. No se permitirá el tratamiento con medicamentos en investigación que no sean BIIB092 durante el estudio;
16. Tratamiento con corticosteroides sistémicos dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco antes de la selección, lo que sea más largo. No se permitirá el tratamiento con corticosteroides sistémicos durante el estudio;
17. Hipersensibilidad conocida a los ingredientes inactivos del fármaco del estudio (BIIB092 o placebo);
18. Se sabe que está embarazada o amamantando; o prueba de embarazo positiva en la selección o al inicio (día 1);
19. Cáncer dentro de los 5 años posteriores a la selección, excepto el carcinoma de células basales;
20. Historial de nivel de progranulina sérica o plasmática inferior a una desviación estándar por debajo de la media normal del participante para el laboratorio que realiza el ensayo;
21. Antecedentes o evidencia en la detección de mutaciones conocidas asociadas con la enfermedad en los genes GRN, TBK1, C9ORF72, TARBP, CHMPB2 o VCP (mutaciones del gen causante de FTLD no asociadas con la patología subyacente de tau).