BIIB092 bei primären Tauopathien: CBS, nfvPPA, sMAPT und TES (TauBasket)

Einschlusskriterien:

• Die Einschlusskriterien sind unten aufgeführt und für jede diagnostische Kohorte gleich, sofern nicht anders angegeben. Die Teilnehmer müssen alle angegebenen Einschlusskriterien erfüllen, um für die Behandlung mit Studienmedikamenten (Wirkstoff oder Placebo) randomisiert zu werden.

  1. Zwischen 35 und 80 Jahren (einschließlich);
  2. In der Lage, mindestens 10 Schritte mit minimaler Unterstützung zu gehen (Stabilisierung eines Arms oder Verwendung eines Gehstocks/Gehgeräts);
  3. Die MRT beim Screening steht im Einklang mit der zugrunde liegenden neurodegenerativen Erkrankung der jeweiligen diagnostischen Kohorte (d. h. CBS, nfvPPA, sMAPT oder TES), ohne große Schlaganfälle oder schwere Erkrankungen der weißen Substanz;
  4. Mini Mental State Exam (MMSE) beim Screening liegt zwischen 20 und 30 (einschließlich);

  5. Amyloid-beta (Aβ)-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan (Florbetapir oder Äquivalent) beim Screening stimmt nicht mit der zugrunde liegenden Alzheimer-Krankheit (AD) überein.

     Eine frühere Negativität des Aβ-PET-Scans (beurteilt von einem zertifizierten Neuroradiologen) oder eine frühere Negativität des AD-CSF-Biomarkers (Aβ)/Tau-Level) kann nach Ermessen des PI verwendet werden, anstatt einen Aβ-PET-Scan beim Screening durchzuführen;

  6. Folgende Medikamente sind erlaubt, müssen aber vorher 2 Monate stabil sein

     Vorführung:

     1. Von der FDA zugelassene AD-Medikamente
     2. Von der FDA zugelassene Medikamente gegen die Parkinson-Krankheit;
  7. Andere Medikamente (mit Ausnahme der unter den Ausschlusskriterien aufgeführten) sind erlaubt, solange die Dosis 30 Tage vor dem Screening stabil ist;
  8. Hat einen zuverlässigen Studienpartner, der bereit ist, den Teilnehmer zu Besuchen zu begleiten, und verbringt mindestens 5 Stunden pro Woche mit dem Teilnehmer;
  9. Stimmt 3 Lumbalpunktionen zu;
  10. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers und des Studienpartners des Teilnehmers gemäß den örtlichen IRB-Vorschriften;
  11. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) müssen zustimmen, für die Dauer des Screening-Zeitraums, des Behandlungszeitraums des Studienmedikaments und für 155 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Sex zu verzichten oder eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden;

  12. Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 215 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Sex mit WCBP zu verzichten oder eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

      Nur für CBS

  13. Erfüllt die Konsenskriterien von 2013 für mögliche oder wahrscheinliche kortikobasale Degeneration (CBD), CBS-Subtyp (Armstrong et al. 2013).

      Nur für nfvPPA

  14. Erfüllt die Konsenskriterien von 2011 für nfvPPA (Gorno-Tempini et al. 2011). Patienten, die die Armstrong-Kriterien von 2013 für CBS-nfvPPA oder die Kriterien der Movement Disorder Society (MDS) von 2017 für progressive supranukleäre Lähmung und Sprach-/Sprachstörungen (PSP-SL) (Höglinger et al. 2017) erfüllen, würden dieser Kohorte zugeordnet, da beide Definitionen vorliegen wurden aus den Gorno-Tempini-Kriterien von 2011 abgeleitet.

      Nur für sMAPT

  15. Hat eine bekannte ursächliche MAPT-Mutation der frontotemporalen Lobärdegeneration (FTLD-), die in einem von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten Labor bestätigt wurde (Ghetti et al. 2015);
  16. CDR-FTLD (Knopman et al. 2008) Summe der Boxen-Werte ≥ 1,0. Die Summe der Kästchen wird anstelle der globalen Clinical Dementia Rating Scale (CDR) verwendet, da die globale CDR keine FTLD-spezifischen Maßnahmen berücksichtigt;

  17. Hat irgendeinen klinischen Phänotyp von sMAPT.

      Nur für TES

  18. Erfüllt die Kriterien von 2016 für wahrscheinlichen TES (Reams et al. 2016);
  19. Mindestens 5 Jahre oder länger zwischen Symptombeginn und 1. bekannter traumatischer Hirnverletzung/Erschütterungsepisode.

Ausschlusskriterien:

Die Ausschlusskriterien sind unten aufgeführt und für jede diagnostische Kohorte gleich. Teilnehmer, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden von der Randomisierung zur Behandlung mit dem Studienmedikament (Wirkstoff oder Placebo) ausgeschlossen.

1. Eine Diagnose von wahrscheinlicher AD (McKhann et al. 2011) oder progressiver supranukleärer Paralyse – Richardson-Syndrom (PSP-RS) (Höglinger et al. 2017). Da bekannt ist, dass Varianten der progressiven supranukleären Blickparese (PSP) nfvPPA und CBS verursachen, wäre die Diagnose einer PSP-SL oder eines progressiven supranukleären Blick-Kortikobasal-Syndroms (PSP-CBS) nicht ausschließend;
2. Jeder andere medizinische Zustand außer CBS, nfvPPA, sMAPT oder TES, der für kognitive oder motorische Defizite verantwortlich sein könnte (z. B. aktives Anfallsleiden, Schlaganfall, vaskuläre Demenz, Drogenmissbrauch oder Alkoholismus);
3. Vorgeschichte eines deutlichen und anhaltenden Ansprechens auf eine Levodopa-Therapie nach Meinung des PI;
4. Anamnese signifikanter kardiovaskulärer, hämatologischer, renaler oder hepatischer Erkrankungen (oder Laborbeweise dafür);
5. Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Erkrankungen oder unbehandelter Depressionen, die nach Ansicht des PI ein Sicherheitsrisiko darstellen oder die angemessene Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden;
6. Neutrophilenzahl 1,5 x ULN, Alaninaminotransferase (ALT) >3 x ULN, Aspartataminotransferase (AST) >3 x ULN oder International Normalized Ratio (INR) >1,2 bei Screening-Bewertungen;
7. Hinweise auf klinisch signifikante Befunde beim Screening oder Baseline-Bewertungen, die nach Ansicht des PI ein Sicherheitsrisiko darstellen oder die angemessene Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden;
8. Aktuelle oder neuere Vorgeschichte (innerhalb von vier Wochen vor dem Screening) einer klinisch signifikanten bakteriellen, Pilz- oder mykobakteriellen Infektion;
9. Aktuelle klinisch signifikante Virusinfektion;
10. Größere Operation innerhalb von vier Wochen vor dem Screening;
11. Irgendeine Kontraindikation für MRT oder MRT-Untersuchung beim Screening nicht tolerieren;
12. Jede Kontraindikation oder Unverträglichkeit einer Lumbalpunktion beim Screening, einschließlich der Verwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten wie Warfarin. Die tägliche Verabreichung von 81 mg Aspirin ist erlaubt, solange die Dosis 30 Tage vor dem Screening stabil ist;
13. Teilnehmer, die nach Meinung des PI den Dosierungsplan oder die Studienauswertungen nicht oder wahrscheinlich nicht einhalten können;
14. Vorbehandlung mit BIIB092;
15. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor dem Screening, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Behandlung mit anderen Prüfpräparaten als BIIB092 während der Studie ist nicht erlaubt;
16. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments vor dem Screening, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden während der Studie ist nicht erlaubt;
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die inaktiven Bestandteile des Studienmedikaments (BIIB092 oder Placebo);
18. Bekanntermaßen schwanger oder stillend; oder positiver Schwangerschaftstest beim Screening oder Baseline (Tag 1);
19. Krebs innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, außer Basalzellkarzinom;
20. Vorgeschichte des Serum- oder Plasma-Progranulinspiegels weniger als eine Standardabweichung unter dem normalen Teilnehmermittelwert für das Labor, das den Assay durchführt;
21. Anamnese oder Nachweis beim Screening bekannter krankheitsassoziierter Mutationen in GRN-, TBK1-, C9ORF72-, TARBP-, CHMPB2- oder VCP-Genen (ursächliche FTLD-Genmutationen, die nicht mit der zugrunde liegenden Tau-Pathologie assoziiert sind).