BIIB092 i primära tauopatier: CBS, nfvPPA, sMAPT och TES (TauBasket)

Inklusionskriterier:

• Inklusionskriterierna listas nedan och är desamma för varje diagnostisk kohort, utom där det anges. Deltagarna måste uppfylla alla de specificerade inklusionskriterierna för att randomiseras till studieläkemedelsbehandling (aktiv eller placebo).

  1. Mellan 35 och 80 år (inklusive);
  2. Kunna gå minst 10 steg med minimal assistans (stabilisering av en arm eller användning av käpp/rullator);
  3. MRT vid screening överensstämmer med den underliggande neurodegenerativa sjukdomen i respektive diagnostisk kohort (d.v.s. CBS, nfvPPA, sMAPT eller TES), utan stora stroke eller allvarlig sjukdom i vit substans;
  4. Mini Mental State Exam (MMSE) vid screening är mellan 20 och 30 (inklusive);

  5. Amyloid beta (Aβ) positronemissionstomografi (PET) skanning (florbetapir eller motsvarande) vid screening är inte förenlig med underliggande Alzheimers sjukdom (AD).

     Tidigare negativitet för Aβ PET-skanning (bedömd av en certifierad neuroradiolog) eller tidigare AD CSF-biomarkör (Aβ)/tau-nivå) negativitet kan användas istället för att utföra en Aβ PET-skanning vid screening efter PI:s gottfinnande;

  6. Följande mediciner är tillåtna, men måste vara stabila i 2 månader innan

     Undersökning:

     1. FDA-godkända AD-mediciner
     2. FDA-godkända mediciner mot Parkinsons sjukdom;
  7. Andra mediciner (förutom de som anges under uteslutningskriterier) är tillåtna så länge som dosen är stabil i 30 dagar före screening;
  8. Har en pålitlig studiepartner som går med på att följa med deltagaren på besök och tillbringar minst 5 timmar per vecka med deltagaren;
  9. Går med på 3 lumbalpunkteringar;
  10. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke erhållet från deltagaren och deltagarens studiepartner i enlighet med lokala IRB-regler;
  11. Kvinnor i fertil ålder (WCBP) måste gå med på att avstå från sex eller använda en adekvat preventivmetod under hela screeningsperioden, studieläkemedlets behandlingsperiod och i 155 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet;

  12. Män måste gå med på att avstå från sex med WCBP eller använda en adekvat preventivmetod under hela studieläkemedlets behandlingsperiod och i 215 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

      Endast för CBS

  13. Uppfyller 2013 års konsensuskriterier för möjlig eller trolig kortikobasal degeneration (CBD), CBS subtyp (Armstrong et al. 2013).

      Endast för nfvPPA

  14. Uppfyller 2011 års konsensuskriterier för nfvPPA (Gorno-Tempini et al. 2011). Patienter som uppfyller 2013 Armstrongs kriterier för CBS-nfvPPA eller 2017 Movement Disorder Society (MDS) kriterier för progressiv supranukleär pares och tal/språkstörningar (PSP-SL) (Höglinger et al. 2017) skulle tilldelas denna kohort eftersom båda dessa definitioner härleddes från 2011 års Gorno-Tempini-kriterier.

      Endast för sMAPT

  15. Har känd frontotemporal lobar degeneration- (FTLD-) orsakande MAPT-mutation bekräftad i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierat laboratorium (Ghetti et al. 2015);
  16. CDR-FTLD (Knopman et al. 2008) summa av boxar poäng ≥ 1,0. Summan av lådor används istället för den globala Clinical Dementia Rating Scale (CDR) eftersom den globala CDR inte tar hänsyn till FTLD-specifika åtgärder;

  17. Har någon klinisk fenotyp av sMAPT.

      Endast för TES

  18. Uppfyller 2016 års kriterier för trolig TES (Reams et al. 2016);
  19. Minst 5 år eller mer mellan symptomdebut och första känd traumatisk hjärnskada/hjärnskada.

Exklusions kriterier:

Uteslutningskriterierna listas nedan och är desamma för varje diagnostisk kohort. Deltagare som uppfyller något av följande uteslutningskriterier kommer att uteslutas från randomisering till studieläkemedelsbehandling (aktiv eller placebo).

1. En diagnos av sannolik AD (McKhann et al. 2011) eller progressiv supranukleär pares- Richardsons syndrom (PSP-RS) (Höglinger et al. 2017). Eftersom varianter av progressiv supranukleär pares (PSP) är kända för att orsaka nfvPPA och CBS, skulle en diagnos av PSP-SL eller progressivt supranukleärt pares-kortikobasalt syndrom (PSP-CBS) inte vara uteslutande;
2. Alla andra medicinska tillstånd än CBS, nfvPPA, sMAPT eller TES som kan förklara kognitiva eller motoriska brister (t.ex. aktiv anfallsstörning, stroke, vaskulär demens, drogmissbruk eller alkoholism);
3. Historik om ett framträdande och ihållande svar på levodopaterapi enligt PI;
4. Anamnes med betydande kardiovaskulär, hematologisk, njur- eller leversjukdom (eller laboratoriebevis på detta);
5. Historik av allvarlig psykiatrisk sjukdom eller obehandlad depression som enligt PI skulle utgöra en säkerhetsrisk eller störa den lämpliga tolkningen av studiedata;
6. Neutrofilantal 1,5 x ULN, alaninaminotransferas (ALT) >3 x ULN, aspartataminotransferas (AST) >3 x ULN, eller International Normalized Ratio (INR) >1,2 vid screeningutvärderingar;
7. Bevis för eventuella kliniskt signifikanta fynd på screening eller baslinjeutvärderingar som enligt PI skulle utgöra en säkerhetsrisk eller störa lämplig tolkning av studiedata;
8. Aktuell eller ny historia (inom fyra veckor före screening) av en kliniskt signifikant bakteriell, svamp- eller mykobakteriell infektion;
9. Aktuell kliniskt signifikant virusinfektion;
10. Stor operation inom fyra veckor före screening;
11. Någon kontraindikation för MRT eller oförmögen att tolerera MRT-skanning vid screening;
12. Varje kontraindikation för eller oförmögen att tolerera lumbalpunktion vid screening, inklusive användning av antikoagulerande läkemedel såsom warfarin. Daglig administrering av 81 mg acetylsalicylsyra tillåts så länge som dosen är stabil i 30 dagar före screening;
13. Deltagare som, enligt PI:s åsikt, inte kan eller sannolikt inte kan följa doseringsschemat eller studieutvärderingarna;
14. Tidigare behandling med BIIB092;
15. Behandling med ett annat prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet före screening, beroende på vilket som är längst. Behandling med andra prövningsläkemedel än BIIB092 under studietiden kommer inte att tillåtas;
16. Behandling med systemiska kortikosteroider inom 30 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet före screening, beroende på vilket som är längst. Behandling med systemiska kortikosteroider under studien kommer inte att tillåtas;
17. Känd överkänslighet mot de inaktiva ingredienserna i studieläkemedlet (BIIB092 eller placebo);
18. Känd för att vara gravid eller ammande; eller positivt graviditetstest vid screening eller baslinje (dag 1);
19. Cancer inom 5 år efter screening, förutom basalcellscancer;
20. Historik med serum- eller plasmaprogranulinnivåer mindre än en standardavvikelse under det normala deltagarmedelvärdet för laboratoriet som utför analysen;
21. Historik eller bevis vid screening av kända sjukdomsassocierade mutationer i GRN-, TBK1-, C9ORF72-, TARBP-, CHMPB2- eller VCP-gener (FTLD-orsakande genmutationer som inte är associerade med underliggande tau-patologi).