BIIB092 nelle Tauopatie primarie: CBS, nfvPPA, sMAPT e TES (TauBasket)

Criterio di inclusione:

• I criteri di inclusione sono elencati di seguito e sono gli stessi per ciascuna coorte diagnostica, tranne dove diversamente indicato. I partecipanti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione specificati per essere randomizzati allo studio del trattamento farmacologico (attivo o placebo).

  1. Tra i 35 e gli 80 anni (inclusi);
  2. In grado di camminare almeno 10 passi con assistenza minima (stabilizzazione di un braccio o uso del bastone/deambulatore);
  3. La risonanza magnetica allo screening è coerente con la malattia neurodegenerativa sottostante della rispettiva coorte diagnostica (ad es. CBS, nfvPPA, sMAPT o TES), senza grandi ictus o grave malattia della sostanza bianca;
  4. Il Mini Mental State Exam (MMSE) allo Screening è compreso tra 20 e 30 (inclusi);

  5. La tomografia a emissione di positroni (PET) dell'amiloide-beta (Aβ) (florbetapir o equivalente) allo screening non è coerente con la malattia di Alzheimer sottostante (AD).

     La precedente negatività alla scansione Aβ PET (valutata da un neuroradiologo certificato) o la precedente negatività del biomarcatore AD CSF (Aβ)/livello tau) può essere utilizzata invece di eseguire una scansione Aβ PET allo Screening a discrezione del PI;

  6. I seguenti farmaci sono consentiti, ma devono essere stabili per 2 mesi prima

     Selezione:

     1. Farmaci AD approvati dalla FDA
     2. farmaci per il morbo di Parkinson approvati dalla FDA;
  7. Altri farmaci (ad eccezione di quelli elencati nei criteri di esclusione) sono consentiti purché la dose sia stabile per 30 giorni prima dello Screening;
  8. Ha un partner di studio affidabile che accetta di accompagnare il partecipante alle visite e trascorre almeno 5 ore settimanali con il partecipante;
  9. Accetta 3 punture lombari;
  10. Consenso informato scritto firmato e datato ottenuto dal partecipante e dal partner di studio del partecipante in conformità con i regolamenti IRB locali;
  11. Le donne in età fertile (WCBP) devono accettare di astenersi dal sesso o utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata del periodo di screening, il periodo di trattamento del farmaco in studio e per 155 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;

  12. I maschi devono accettare di astenersi dal sesso con WCBP o utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata del periodo di trattamento del farmaco in studio e per 215 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

      Solo per CBS

  13. Soddisfa i criteri di consenso del 2013 per possibile o probabile degenerazione corticobasale (CBD), sottotipo CBS (Armstrong et al. 2013).

      Solo per nfvPPA

  14. Soddisfa i criteri di consenso del 2011 per nfvPPA (Gorno-Tempini et al. 2011). I pazienti che soddisfano i criteri Armstrong del 2013 per CBS-nfvPPA o i criteri della Movement Disorder Society (MDS) del 2017 per la paralisi sopranucleare progressiva e i disturbi del linguaggio/del linguaggio (PSP-SL) (Höglinger et al. 2017) verrebbero assegnati a questa coorte poiché entrambe queste definizioni sono stati derivati ​​dai criteri di Gorno-Tempini del 2011.

      Solo per sMAPT

  15. Ha una mutazione MAPT causale della degenerazione lobare frontotemporale nota (FTLD-) confermata in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (Ghetti et al. 2015);
  16. CDR-FTLD (Knopman et al. 2008) punteggio della somma delle caselle ≥ 1,0. La somma delle scatole viene utilizzata al posto della scala globale di valutazione della demenza clinica (CDR) perché la CDR globale non tiene conto delle misure specifiche di FTLD;

  17. Ha qualsiasi fenotipo clinico di sMAPT.

      Solo per TES

  18. Soddisfa i criteri del 2016 per probabile TES (Reams et al. 2016);
  19. Almeno 5 anni o più tra l'insorgenza dei sintomi e la prima lesione cerebrale traumatica nota/episodio concussivo.

Criteri di esclusione:

I criteri di esclusione sono elencati di seguito e sono gli stessi per ciascuna coorte diagnostica. I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione saranno esclusi dalla randomizzazione al trattamento con il farmaco in studio (attivo o placebo).

1. Una diagnosi di probabile AD (McKhann et al. 2011) o paralisi sopranucleare progressiva - sindrome di Richardson (PSP-RS) (Höglinger et al. 2017). Poiché è noto che le varianti della paralisi sopranucleare progressiva (PSP) causano nfvPPA e CBS, una diagnosi di PSP-SL o sindrome da paralisi sopranucleare progressiva-corticobasale (PSP-CBS) non sarebbe esclusa;
2. Qualsiasi altra condizione medica diversa da CBS, nfvPPA, sMAPT o TES che potrebbe spiegare deficit cognitivi o motori (ad esempio, disturbo convulsivo attivo, ictus, demenza vascolare, abuso di sostanze o alcolismo);
3. Storia di una risposta prominente e sostenuta alla terapia con levodopa secondo l'opinione del PI;
4. Storia di malattia cardiovascolare, ematologica, renale o epatica significativa (o evidenza di laboratorio);
5. Storia di grave malattia psichiatrica o depressione non trattata che, a parere del PI, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza o interferirebbe con l'interpretazione appropriata dei dati dello studio;
6. Conta dei neutrofili 1,5 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) > 3 x ULN, aspartato aminotransferasi (AST) > 3 x ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,2 alle valutazioni di screening;
7. Evidenza di eventuali risultati clinicamente significativi sullo screening o sulle valutazioni di base che, a parere del PI, rappresenterebbero un rischio per la sicurezza o interferirebbero con un'adeguata interpretazione dei dati dello studio;
8. Storia attuale o recente (entro quattro settimane prima dello screening) di un'infezione batterica, fungina o micobatterica clinicamente significativa;
9. Infezione virale clinicamente significativa in atto;
10. Chirurgia maggiore entro quattro settimane prima dello screening;
11. Qualsiasi controindicazione per la risonanza magnetica o incapacità di tollerare la risonanza magnetica allo screening;
12. Qualsiasi controindicazione o incapacità di tollerare la puntura lombare durante lo screening, incluso l'uso di farmaci anticoagulanti come il warfarin. Sarà consentita la somministrazione giornaliera di 81 mg di aspirina purché la dose sia stabile per 30 giorni prima dello screening;
13. - Partecipanti che, secondo l'IP, non sono in grado o non sono in grado di rispettare il programma di dosaggio o le valutazioni dello studio;
14. Trattamento precedente con BIIB092;
15. Trattamento con un altro farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco prima dello screening, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Il trattamento con farmaci sperimentali diversi da BIIB092 durante lo studio non sarà consentito;
16. Trattamento con corticosteroidi sistemici entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco prima dello screening, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Il trattamento con corticosteroidi sistemici durante lo studio non sarà consentito;
17. Ipersensibilità nota agli ingredienti inattivi nel farmaco in studio (BIIB092 o placebo);
18. Noto per essere incinta o in allattamento; o test di gravidanza positivo allo screening o al basale (giorno 1);
19. Cancro entro 5 anni dallo screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare;
20. Anamnesi di livello sierico o plasmatico di progranulina inferiore a una deviazione standard al di sotto della normale media dei partecipanti per il laboratorio che esegue il test;
21. Anamnesi o evidenza allo screening di mutazioni associate alla malattia note nei geni GRN, TBK1, C9ORF72, TARBP, CHMPB2 o VCP (mutazioni del gene causativo di FTLD non associate a patologia tau sottostante).