BIIB092 i primære tauopatier: CBS, nfvPPA, sMAPT og TES (TauBasket)

Inklusjonskriterier:

• Inklusjonskriteriene er listet opp nedenfor og er de samme for hver diagnostisk kohort, med mindre annet er nevnt. Deltakerne må oppfylle alle de spesifiserte inklusjonskriteriene for å bli randomisert til studiemedikamentell (aktiv eller placebo) behandling.

  1. Mellom 35 og 80 år (inkludert);
  2. Kunne gå minst 10 skritt med minimal assistanse (stabilisering av en arm eller bruk av stokk/rullator);
  3. MR ved screening er i samsvar med den underliggende nevrodegenerative sykdommen til den respektive diagnostiske kohorten (dvs. CBS, nfvPPA, sMAPT eller TES), uten store slag eller alvorlig sykdom i hvit substans;
  4. Mini Mental State Exam (MMSE) ved screening er mellom 20 og 30 (inkludert);

  5. Amyloid beta (Aβ) positronemisjonstomografi (PET) skanning (florbetapir eller tilsvarende) ved screening er ikke forenlig med underliggende Alzheimers sykdom (AD).

     Tidligere negativitet ved Aβ PET-skanning (vurdert av en sertifisert nevroradiolog) eller tidligere AD CSF-biomarkør (Aβ)/tau-nivå) negativitet kan brukes i stedet for å utføre en Aβ PET-skanning ved screening etter PIs skjønn;

  6. Følgende medisiner er tillatt, men må være stabile i 2 måneder før

     Screening:

     1. FDA-godkjente AD-medisiner
     2. FDA-godkjente medisiner mot Parkinsons sykdom;
  7. Andre medisiner (unntatt de som er oppført under eksklusjonskriterier) er tillatt så lenge dosen er stabil i 30 dager før screening;
  8. Har en pålitelig studiepartner som godtar å følge deltakeren på besøk, og bruker minst 5 timer per uke med deltakeren;
  9. Godtar 3 lumbale punkteringer;
  10. Signert og datert skriftlig informert samtykke innhentet fra deltakeren og deltakerens studiepartner i samsvar med lokale IRB-forskrifter;
  11. Kvinner i fertil alder (WCBP) må godta å avstå fra sex eller bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av screeningsperioden, studiemedikamentbehandlingsperioden og i 155 dager etter siste dose av studiemedikamentet;

  12. Menn må gå med på å avstå fra sex med WCBP eller bruke en adekvat prevensjonsmetode under varigheten av studiemedikamentbehandlingsperioden og i 215 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

      Kun for CBS

  13. Oppfyller 2013 konsensuskriterier for mulig eller sannsynlig kortikobasal degenerasjon (CBD), CBS subtype (Armstrong et al. 2013).

      Kun for nfvPPA

  14. Oppfyller 2011 konsensuskriterier for nfvPPA (Gorno-Tempini et al. 2011). Pasienter som oppfyller 2013 Armstrong-kriteriene for CBS-nfvPPA eller 2017 Movement Disorder Society (MDS) kriterier for progressiv supranukleær parese og tale/språkforstyrrelser (PSP-SL) (Höglinger et al. 2017) vil bli tildelt denne kohorten siden begge disse definisjonene ble avledet fra 2011 Gorno-Tempini-kriteriene.

      Kun for sMAPT

  15. Har kjent frontotemporal lobar degenerasjon (FTLD-) forårsaket MAPT-mutasjon bekreftet i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) sertifisert laboratorium (Ghetti et al. 2015);
  16. CDR-FTLD (Knopman et al. 2008) sum av bokser score ≥ 1,0. Sum av bokser brukes i stedet for den globale Clinical Dementia Rating Scale (CDR) fordi den globale CDR ikke tar hensyn til FTLD-spesifikke tiltak;

  17. Har noen klinisk fenotype av sMAPT.

      Kun for TES

  18. Oppfyller 2016-kriterier for sannsynlig TES (Reams et al. 2016);
  19. Minst 5 år eller mer mellom symptomdebut og første kjente traumatiske hjerneskade/hjernerystelsesepisode.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusjonskriteriene er oppført nedenfor og er de samme for hver diagnostisk kohort. Deltakere som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier vil bli ekskludert fra randomisering til studiemedisin (aktiv eller placebo).

1. En diagnose av sannsynlig AD (McKhann et al. 2011) eller progressiv supranukleær parese- Richardsons syndrom (PSP-RS) (Höglinger et al. 2017). Siden varianter av progressiv supranukleær parese (PSP) er kjent for å forårsake nfvPPA og CBS, vil en diagnose av PSP-SL eller progressiv supranukleær parese-kortikobasal syndrom (PSP-CBS) ikke være ekskluderende;
2. Enhver annen medisinsk tilstand enn CBS, nfvPPA, sMAPT eller TES som kan forklare kognitive eller motoriske mangler (f.eks. aktiv anfallsforstyrrelse, hjerneslag, vaskulær demens, rusmisbruk eller alkoholisme);
3. Historie om en fremtredende og vedvarende respons på levodopa-terapi etter PIs mening;
4. Anamnese med betydelig kardiovaskulær, hematologisk, nyre- eller leversykdom (eller laboratoriebevis på dette);
5. Anamnese med alvorlig psykiatrisk sykdom eller ubehandlet depresjon som etter PI mener ville utgjøre en sikkerhetsrisiko eller forstyrre riktig tolkning av studiedata;
6. Nøytrofiltall 1,5 x ULN, alaninaminotransferase (ALT) >3 x ULN, aspartataminotransferase (AST) >3 x ULN, eller International Normalized Ratio (INR) >1,2 ved screeningsevalueringer;
7. Bevis for eventuelle klinisk signifikante funn på screening eller baseline-evalueringer som etter PI'ens oppfatning vil utgjøre en sikkerhetsrisiko eller forstyrre hensiktsmessig tolkning av studiedata;
8. Nåværende eller nyere historie (innen fire uker før screening) av en klinisk signifikant bakteriell, sopp- eller mykobakteriell infeksjon;
9. Nåværende klinisk signifikant virusinfeksjon;
10. større operasjon innen fire uker før screening;
11. Enhver kontraindikasjon for MR eller ute av stand til å tolerere MR-skanning ved screening;
12. Enhver kontraindikasjon for eller ute av stand til å tolerere lumbalpunksjon ved screening, inkludert bruk av antikoagulerende medisiner som warfarin. Daglig administrering av 81 mg aspirin er tillatt så lenge dosen er stabil i 30 dager før screening;
13. Deltakere som, etter PIs mening, ikke er i stand til eller usannsynlig å overholde doseringsplanen eller studieevalueringene;
14. Tidligere behandling med BIIB092;
15. Behandling med et annet undersøkelseslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider av legemidlet før screening, avhengig av hva som er lengst. Behandling med andre undersøkelsesmedisiner enn BIIB092 under studiet vil ikke være tillatt;
16. Behandling med systemiske kortikosteroider innen 30 dager eller 5 halveringstider av legemidlet før screening, avhengig av hva som er lengst. Behandling med systemiske kortikosteroider under studiet vil ikke være tillatt;
17. Kjent overfølsomhet overfor de inaktive ingrediensene i studiemedikamentet (BIIB092 eller placebo);
18. Kjent for å være gravid eller ammende; eller positiv graviditetstest ved screening eller baseline (dag 1);
19. Kreft innen 5 år etter screening, bortsett fra basalcellekarsinom;
20. Anamnese med serum- eller plasmaprogranulinnivå mindre enn ett standardavvik under normal gjennomsnitt for deltakeren for laboratoriet som utfører analysen;
21. Historie eller bevis ved screening av kjente sykdomsassosierte mutasjoner i GRN-, TBK1-, C9ORF72-, TARBP-, CHMPB2- eller VCP-gener (FTLD-årsaksgenmutasjoner som ikke er assosiert med underliggende tau-patologi).