Sammenlignende effektivitet og sikkerhed af biosimilære og ældre lægemidler

Forskningsspørgsmål: Hvad er den komparative effektivitet og sikkerhed af biosimilære lægemidler i forhold til tilsvarende ældre lægemidler?

Primære mål:

For at sammenligne, hos biologisk-naive patienter, nye brugere af biosimilære lægemidler versus nye brugere af tilsvarende ældre lægemidler:

1. Hyppighed af afbrydelse af den indledende behandling
2. Vedholdenhed på den indledende behandling (tid indtil seponering af lægemidlet)
3. Hyppighed af patienter, der starter eller øger prednison eller andre immunsuppressive lægemidler
4. Hyppighed af og tid til seponering af behandlingen på grund af ineffektivitet
5. Hyppighed af og tid til klinisk remission/induktion af respons
6. Hyppighed af og tid til alvorlige bivirkninger

Sekundære mål

For at beskrive i biologisk-naive patienter, nye brugere af biosimilære lægemidler eller tilsvarende ældre lægemidler:

1. Ændring i sygdomsaktivitet over tid
2. Hyppigheden af ​​og tiden til langsigtede resultater (vedvarende remission, erosioner i RA, radiografisk progression i AS og endoskopisk slimhindehelingsscore i CD og UC).
3. Ændring i livskvalitetsmål over tid

Udforskende mål:

1. For at beskrive ovenstående resultater hos patienter, der skifter fra det gamle lægemiddel til det biosimilære.
2. For at beskrive ovenstående resultater hos patienter, der skifter fra det biosimilære lægemiddel til det gamle lægemiddel, vil Investigators arbejde med to typer kohorter; mere specifikt nye kohorter, der indsamler data prospektivt, og etablerede kohorter, der vil dele retrospektive og prospektive data i henhold til dataoverførselsaftaler. Data fra disse kohorter vil blive analyseret sammen.

Specifikke resultater

1. Seponering af indledende behandling, målt som antallet af patienter, der afbrød den indledende behandling i opfølgningsperioden.
2. Vedholdenhed på den indledende behandling, defineret som tiden i måneder fra kohortens indtræden til lægemiddelophør/skifte.
3. Hyppighed af patienter, der starter eller øger prednison eller andre immunsuppressive lægemidler.
4. Hyppighed af behandlingssvigt, målt som andelen af ​​biosimilære eller ældre lægemiddelpatienter, der afbryder behandlingen på grund af ineffektivitet under opfølgningen.
5. Tid til behandlingssvigt, målt i måneder fra lægemiddelstart til behandlingssvigt.
6. Hyppighed af klinisk remission, målt ved sygdomsspecifikke mål, herunder for RA, Disease Activity Score (DAS28) og Simple Disease Activity Index (SDAI); Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS), Assessment in SpondyloArthritis International Society (ASAS) responskriterier, Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) og Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ; Crohn's Disease Activity Index (CDAI), Harvey-Bradshaw Index (HBI) for CD og Mayo eller Partial Mayo Score (PMS) for UC.
7. Alvorlige bivirkninger (SAE'er), målt som andelen af ​​patienter i hver gruppe, der viser sig med en AE, der er dødelig eller livstruende, som kræver eller forlænger en patients hospitalsindlæggelse, hvilket resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet, hvilket inducerer en medfødt anomali eller fødsel defekt, eller på anden måde anses for vigtigt af lægen.
8. Langsigtede resultater: hyppighed af vedvarende remission, tilstedeværelse af erosioner i RA og radiografisk progression i AS, og forbedring eller normalisering af C-reaktivt protein og fækalt calprotectin.
9. Patientrapporteret ændring over tid i EuroQol-5D (EQ-5D), Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (SIBDQ), Visual Analogue Scale (VAS) og veteranerne RAND 12 (VR-12).

MÅL

De primære mål er at sammenligne, hos biologisk-naive patienter, nye brugere af biosimilære lægemidler versus nye brugere af tilsvarende ældre lægemidler:

1. Hyppighed af afbrydelse af den indledende behandling
2. Persistens (tid indtil lægemiddelophør) for den indledende behandling
3. Hyppighed af patienter, der starter eller øger prednison eller andre immunsuppressive lægemidler
4. Hyppighed af og tid til seponering af behandlingen på grund af ineffektivitet

5. Hyppighed af og tid til

   1. Induktion og vedligeholdelse af respons
   2. Klinisk remission og vedvarende klinisk remission
6. Hyppighed af og tid til alvorlige bivirkninger.

Metoder

Tilmelding:

Efterforskere arbejder med pan-canadiske, potentielle kohorter af patienter med inflammatoriske reumatiske sygdomme (rheumatoid arthritis, RA og ankyloserende spondylitis, AS) og inflammatorisk tarmsygdom (IBD) (Crohns sygdom, CD og Colitis ulcerosa, UC). Kohortemedlemmer, der er kvalificerede til vores undersøgelse, er patienter, der starter behandling med et hvilket som helst biosimilært eller et hvilket som helst ældre lægemiddel. Patienterne vil blive indskrevet over en periode på cirka 24 måneder, og opfølgningsperioden vil være op til fire et halvt år.

Patienter vil blive fulgt i en periode på højst fire et halvt år for undersøgelsen, inklusive patienter, som permanent afbryde den biosimilære eller tilsvarende ældre lægemiddelbehandling. Data for undersøgelsen vil blive indtastet ved tilmelding og derefter cirka hver 3. måned i det første år af opfølgningen og derefter hver 6. måned derefter op til 24 måneder. For at supplere oplysninger indsamlet af hver kohorte, vil patienternes data indhentet fra administrative sundhedsdatabaser, herunder hospitalsindlæggelser, lægefakturering og receptpligtig medicin, også blive indsamlet. For de patienter, der når 24-måneders mærket før afslutningen af ​​vores undersøgelse (dec. 2022), vil efterforskerne fortsætte med at indsamle data med årlige intervaller (med en endelig dataindsamling ved måned 54), så der kan foretages en eksplorativ analyse af resultater ud over 24 måneder. Off-protokolbesøg for patientrapporterede stigninger i sygdomsaktivitet vil forekomme som klinisk indiceret, men der kræves ingen yderligere data til indsamling.

Statistisk analyse

Som tidligere nævnt vil de primære analyser fokusere på biologisk naive patienter forud for påbegyndelse af et af de undersøgte lægemidler. Sekundære analyser af ikke-biologiske naive patienter vil blive udført, justering for antallet af tidligere biologiske lægemidler ved baseline.

Baseline-karakteristika vil blive præsenteret ved hjælp af beskrivende statistik for at sammenligne de to behandlingsgrupper. Alle kontinuerlige data vil blive udtrykt som medianen (med rækkevidde eller interkvartilområde, IQR) eller middelværdi (med standardafvigelse SD), når det er relevant. Kategoriske data vil blive præsenteret som tællinger og procenter. Yderligere beskrivende sammenligninger af opfølgningsdata vil omfatte: gennemsnitlige og kumulative doser, forøgelse/reduktion af terapi og initiering af eller ændringer i dosis af prednison og DMARDs/immunsuppressive midler.

I univariat analyse vil grupper blive sammenlignet med hensyn til hyppigheden af ​​behandlingsophør af en hvilken som helst årsag, behandlingssvigt på grund af ineffektivitet og forekomsten af ​​AE'er inklusive SAE'er. Klinisk remission, sygdomsprogression og patientrapporterede resultater vil blive vurderet på tidspunkter under opfølgningen. Sygdomsskader vil blive vurderet gennem tilstedeværelse af erosioner/radiografisk progression i RA og AS, og specifikke operationer (ledudskiftninger i AS og RA, abdominal kirurgi for CD og UC).

For de kontinuerlige variable vil ændringen over tid mellem de to grupper blive analyseret ved brug af lineære blandede modeller for gentagne mål. Faste effekter af tid vil blive estimeret, og diagnose, køn og alder vil indgå i analysen som mulige effektmodifikatorer.

Kaplan-Meier-kurver vil blive brugt til at sammenligne tiden fra kohortestart til: i) behandlingsophør/skift af en hvilken som helst årsag, ii) behandlingssvigt på grund af ineffektivitet; iii) første episode af klinisk remission, iv) SAE v) handicap. Yderligere Kaplan-Meier kurver vil blive plottet for at sammenligne tid under vedvarende remission (fra første remission til tab af effektivitet).

Derefter vil de samme resultater blive vurderet ved hjælp af multivariate overlevelsesanalyser under opfølgningen. I disse analyser vil hovedeksponeringen blive modelleret som binær tidsbestemt indikator for lægemiddel anvendt ved kohorteindgang, såvel som tidsafhængig kumulativ varighed og tidsafhængig kumulativ dosis af det biosimilære og det gamle lægemiddel. Overlevelsesanalyse (Cox-regressionsmodel) vil blive udført for at evaluere risikoen for enhver SAE under opfølgningen. Separat Cox-regressionsanalyse vil blive udført for at evaluere risikoen for alvorlig infektion (defineret som dem, der kræver hospitalsindlæggelse, akut besøg eller intravenøs antibiotika), maligniteter og kongestiv hjertesvigt i observationsperioden. Alle modeller (til effektivitets- og sikkerhedsanalyser) vil blive justeret for basislinjekovariaterne: køn, alder, race/etnicitet, uddannelse, rygning, komorbiditeter, sygdomsvarighed, sygdomsaktivitet, ikke-biologiske eller biologiske DMARD-lægemidler, steroider, NSAID'er og COXIB'er .

VIDENOVERSÆTTELSE (KT) PLAN Resultaterne af dette projekt vil blive formidlet delvist gennem traditionelle formidlingsmetoder, såsom publicering i peer reviewed og open access-tidsskrifter og abstracts indsendt til nationale og internationale møder. Det rådgivende udvalg vil også rådgive om udvikling, implementering og fremdrift af KT-aktiviteter i dette projekt. Efterforskere vil levere opdateringer til Health Canada via DSEN-koordineringskontoret i to formater: kvartalsvise foreløbige rapporter og en endelig rapport. Gennem kvartalsvise foreløbige rapporter vil efterforskerne dele information om projektets status, give tidlige resultater fra foreløbige analyser, samt informere DSEN om potentielle ændringer af projektmilepæle og/eller forskningsprotokoller efter behov. Efterforskere vil også levere en endelig rapport og gøre brug af DSEN-kontakter med politiske beslutningstagere for at sikre, at resultaterne formidles tilstrækkeligt. Formidling til et bredt publikum (forskere, politiske beslutningstagere og andre interessenter) på DSEN-sponsorerede workshops (såsom dem, der afholdes i forbindelse med årlige møder i CADTH og Canadian Association for Population Therapeutics [CAPT]) kan også være mulig.

Et nyt element i vores KT-plan vil være præsentationen af ​​de foreløbige og endelige resultater på interessentworkshops. Præsentationen vil hjælpe efterforskere med at indsamle oplysninger fra en bred vifte af interessenter (patienter, læger og politiske beslutningstagere) om årsager til vores resultater.

RESUMÉ Med dette proof-of-concept-projekt sigter efterforskerne på at demonstrere muligheden for at skabe et netværk af kliniske kohorter og andre ressourcer til at levere oplysninger fra den virkelige verden om brugen af ​​biosimilære lægemidler i Canada. Kernen i forslaget kredser om de kliniske datasæt, men vil som efterforskere supplere det med analyser af nationale lægemiddelmønstre ved hjælp af NPDUIS-data. CAN-AIM er godt positioneret til at udvikle et effektivt program for forskning og overvågning relateret til biologiske og biosimilære lægemidler.