Eficácia comparativa e segurança de medicamentos biossimilares e legados

Questão de pesquisa: Qual é a eficácia comparativa e a segurança dos medicamentos biossimilares versus os medicamentos herdados equivalentes?

Objetivos principais:

Para comparar, em pacientes virgens de tratamento biológico, novos usuários de medicamentos biossimilares versus novos usuários de medicamentos herdados equivalentes:

1. Frequência de descontinuação da terapia inicial
2. Persistência na terapia inicial (tempo até a suspensão da droga)
3. Frequência de pacientes iniciando ou aumentando prednisona ou outras drogas imunossupressoras
4. Frequência e tempo de descontinuação do tratamento devido à ineficácia
5. Frequência e tempo para remissão clínica/indução de resposta
6. Frequência e tempo para eventos adversos graves

Objetivos secundários

Descrever em pacientes virgens de biológicos, novos usuários de medicamentos biossimilares ou medicamentos herdados equivalentes:

1. Mudança na atividade da doença ao longo do tempo
2. A frequência e o tempo para resultados de longo prazo (remissão sustentada, erosões na AR, progressão radiográfica na EA e pontuações de cicatrização endoscópica da mucosa na DC e UC).
3. Mudança nas medidas de qualidade de vida ao longo do tempo

Objetivos exploratórios:

1. Descrever os resultados acima em pacientes que mudaram do medicamento legado para o biossimilar.
2. Para descrever os resultados acima em pacientes que mudam do biossimilar para o medicamento legado, os investigadores trabalharão com dois tipos de coortes; mais especificamente, novas coortes coletando dados prospectivamente e coortes estabelecidas que compartilharão dados retrospectivos e prospectivos de acordo com os Acordos de Transferência de Dados. Os dados dessas coortes serão analisados ​​em conjunto.

Resultados Específicos

1. Descontinuação da terapia inicial, medida como o número de pacientes que descontinuaram o tratamento inicial durante o período de acompanhamento.
2. Persistência na terapia inicial, definida como o tempo em meses desde a entrada na coorte até a descontinuação/troca do medicamento.
3. Frequência de pacientes iniciando ou aumentando prednisona ou outra droga imunossupressora.
4. Frequência de falha do tratamento, medida como a proporção de pacientes com medicamentos biossimilares ou legados que descontinuam o tratamento devido à ineficácia durante o acompanhamento.
5. Tempo até a falha do tratamento, medido em meses desde o início do medicamento até a falha do tratamento.
6. Frequência de remissão clínica, medida por medidas específicas da doença, incluindo AR, o Índice de Atividade da Doença (DAS28) e o Índice Simples de Atividade da Doença (SDAI); o Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS), os critérios de resposta da Assessment in SpondyloArthritis International Society (ASAS), o Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASFI), o Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) e o Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) em AS ; Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI), Índice de Harvey-Bradshaw (HBI) para DC e Mayo ou Partial Mayo Score (PMS) para UC.
7. Eventos adversos graves (EAGs), medidos como a proporção de pacientes em cada grupo apresentando um EA fatal ou com risco de vida, exigindo ou prolongando a hospitalização do paciente, resultando em incapacidade ou incapacidade persistente ou significativa, induzindo uma anomalia congênita ou nascimento defeito, ou de outra forma ser considerado importante pelo médico.
8. Desfechos a longo prazo: frequência de remissão sustentada, presença de erosões na AR e progressão radiográfica na EA e melhora ou normalização da proteína C-reativa e calprotectina fecal.
9. Mudança relatada pelo paciente ao longo do tempo no EuroQol-5D (EQ-5D), no Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), no Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (SIBDQ), na Visual Analogue Scale (VAS) e nos veteranos RAND 12 (VR-12).

OBJETIVOS

Os objetivos primários são comparar, em pacientes virgens de tratamento biológico, novos usuários de medicamentos biossimilares versus novos usuários de medicamentos herdados equivalentes:

1. Frequência de descontinuação da terapia inicial
2. Persistência (tempo até a suspensão da droga) para a terapia inicial
3. Frequência de pacientes iniciando ou aumentando prednisona ou outras drogas imunossupressoras
4. Frequência e tempo de descontinuação do tratamento devido à ineficácia

5. Frequência e tempo para

   1. Indução e manutenção da resposta
   2. Remissão clínica e remissão clínica sustentada
6. Frequência e tempo de eventos adversos graves.

Métodos

Inscrição:

Os investigadores estão trabalhando com coortes prospectivas pan-canadenses de pacientes com doenças reumáticas inflamatórias (artrite reumatóide, AR e espondilite anquilosante, AS) e doença inflamatória intestinal (DII) (doença de Crohn, DC e colite ulcerativa, UC). Os membros da coorte elegíveis para o nosso estudo são pacientes que iniciam o tratamento com qualquer biossimilar ou qualquer medicamento herdado. Os pacientes serão inscritos em um período aproximado de 24 meses e o período de acompanhamento será de até quatro anos e meio.

Os pacientes serão acompanhados por um período máximo de quatro anos e meio para o estudo, incluindo pacientes que descontinuam permanentemente o biossimilar ou o tratamento medicamentoso herdado equivalente. Os dados para o estudo serão inseridos no momento da inscrição e aproximadamente a cada 3 meses no primeiro ano de acompanhamento e depois a cada 6 meses até 24 meses. Para complementar as informações coletadas por cada coorte, também serão coletados os dados dos pacientes obtidos de bancos de dados administrativos de saúde, incluindo hospitalizações, faturamento médico e medicamentos prescritos. Para aqueles pacientes que atingiram a marca de 24 meses antes do final de nosso estudo (dez. 2022), os investigadores continuarão a coletar dados em intervalos anuais (com uma coleta final de dados no mês 54) para que uma análise exploratória dos resultados além de 24 meses possa ser feita. Visitas fora do protocolo para aumentos relatados pelo paciente na atividade da doença ocorrerão conforme indicado clinicamente, mas nenhum dado adicional é necessário para a coleta.

Análise estatística

Conforme mencionado anteriormente, as análises primárias se concentrarão em pacientes virgens de biológicos antes de iniciar um dos medicamentos em estudo. Análises secundárias de pacientes virgens de não biológicos serão feitas, ajustando para o número de biológicos anteriores na linha de base.

As características da linha de base serão apresentadas usando estatísticas descritivas para comparar os dois grupos de tratamento. Todos os dados contínuos serão expressos como mediana (com intervalo ou intervalo interquartílico, IQR) ou média (com desvio padrão SD) quando apropriado. Dados categóricos serão apresentados como contagens e porcentagens. Outras comparações descritivas dos dados de acompanhamento incluirão: doses médias e cumulativas, aumento/redução da terapia e início ou alterações na dose de prednisona e DMARDs/agentes imunossupressores.

Na análise univariada, os grupos serão comparados em termos de frequência de interrupção do tratamento por qualquer motivo, falha do tratamento devido à ineficácia e ocorrência de EAs, incluindo EASs. A remissão clínica, a progressão da doença e os resultados relatados pelo paciente serão avaliados em momentos durante o acompanhamento. O dano da doença será avaliado através da presença de erosões/progressão radiográfica em AR e AS, e cirurgias específicas (substituições articulares em AS e AR, cirurgia abdominal para DC e UC).

Para as variáveis ​​contínuas, a mudança ao longo do tempo entre os dois grupos será analisada usando modelos lineares mistos para medidas repetidas. Efeitos fixos de tempo serão estimados, e diagnóstico, sexo e idade serão incluídos na análise como possíveis modificadores de efeito.

As curvas de Kaplan-Meier serão usadas para comparar o tempo desde a entrada na coorte até: i) interrupção/mudança do tratamento por qualquer motivo, ii) falha do tratamento devido à ineficácia; iii) primeiro episódio de remissão clínica, iv) SAE v) incapacidade. Curvas Kaplan-Meier adicionais serão traçadas para comparar o tempo em remissão sustentada (desde a primeira remissão até a perda de eficácia).

Em seguida, os mesmos resultados serão avaliados usando análises de sobrevivência multivariadas durante o acompanhamento. Nessas análises, a exposição principal será modelada como um indicador binário de tempo fixo do medicamento usado na entrada da coorte, bem como a duração cumulativa dependente do tempo e a dose cumulativa dependente do tempo do biossimilar e do medicamento herdado. A análise de sobrevida (modelo de regressão de Cox) será realizada para avaliar o risco de qualquer SAE durante o acompanhamento. Análise separada de regressão de Cox será conduzida para avaliar o risco de infecção grave (definida como aquelas que requerem hospitalização, visita de emergência ou antibióticos intravenosos), malignidades e insuficiência cardíaca congestiva, durante o período de observação. Todos os modelos (para análises de eficácia e segurança) serão ajustados para as covariáveis ​​de linha de base: sexo, idade, raça/etnia, educação, tabagismo, comorbidades, duração da doença, atividade da doença, drogas DMARDs não biológicas ou biológicas, esteróides, AINEs e COXIBs .

PLANO DE TRADUÇÃO DE CONHECIMENTO (KT) Os resultados deste projeto serão disseminados em parte por meio de métodos tradicionais de divulgação, como publicação em periódicos revisados ​​por pares e de acesso aberto e resumos submetidos a reuniões nacionais e internacionais. O comitê consultivo também aconselhará sobre o desenvolvimento, implementação e progresso das atividades de KT neste projeto. Os investigadores fornecerão atualizações à Health Canada por meio do escritório de coordenação do DSEN em dois formatos: relatórios intermediários trimestrais e um relatório final. Por meio de relatórios intermediários trimestrais, os investigadores compartilharão informações sobre o status do projeto, fornecerão os primeiros resultados da análise preliminar, bem como informarão o DSEN sobre possíveis modificações nos marcos do projeto e/ou protocolos de pesquisa, conforme necessário. Os investigadores também fornecerão um relatório final e farão uso dos contatos do DSEN com os formuladores de políticas para garantir que os resultados sejam divulgados adequadamente. A disseminação para um público amplo (pesquisadores, formuladores de políticas e outras partes interessadas) em workshops patrocinados pelo DSEN (como os realizados no contexto das reuniões anuais do CADTH e da Associação Canadense de Terapêutica Populacional [CAPT]) também pode ser possível.

Um novo elemento do nosso plano de KT será a apresentação dos resultados preliminares e finais em workshops com as partes interessadas. A apresentação ajudará os investigadores a coletar informações de uma ampla gama de partes interessadas (pacientes, médicos e formuladores de políticas) sobre os motivos de nossos resultados.

RESUMO Com este projeto de prova de conceito, os investigadores pretendem demonstrar a viabilidade de criar uma rede de coortes clínicas e outros recursos para fornecer informações do mundo real sobre o uso de medicamentos biossimilares no Canadá. O núcleo da proposta gira em torno dos conjuntos de dados clínicos, mas os investigadores complementarão isso com análises de padrões nacionais de medicamentos usando dados do NPDUIS. O CAN-AIM está bem posicionado para desenvolver um programa eficaz de pesquisa e vigilância relacionado a medicamentos biológicos e biossimilares.