Sammenlignende effektivitet og sikkerhet for biosimilære og eldre legemidler

Forskningsspørsmål: Hva er den komparative effektiviteten og sikkerheten til biotilsvarende legemidler versus tilsvarende eldre legemidler?

Primære mål:

For å sammenligne, hos biologisk-naive pasienter, nye brukere av biotilsvarende legemidler versus nye brukere av tilsvarende eldre legemidler:

1. Hyppighet av seponering av den første behandlingen
2. Utholdenhet på den første behandlingen (tid til seponering av medikamentet)
3. Hyppighet av pasienter som starter eller øker prednison eller andre immunsuppressive legemidler
4. Hyppighet av og tid til seponering av behandlingen på grunn av ineffektivitet
5. Frekvens av og tid til klinisk remisjon/induksjon av respons
6. Hyppighet av og tid til alvorlige uønskede hendelser

Sekundære mål

For å beskrive i biologisk-naive pasienter, nye brukere av biotilsvarende legemidler eller tilsvarende eldre legemidler:

1. Endring i sykdomsaktivitet over tid
2. Frekvensen av, og tiden til, langsiktige utfall (vedvarende remisjon, erosjoner i RA, radiografisk progresjon i AS og endoskopisk slimhinnehelingsskår ved CD og UC).
3. Endring i livskvalitetsmål over tid

Utforskende mål:

1. For å beskrive resultatene ovenfor hos pasienter som bytter fra det gamle legemidlet til det biosimilære.
2. For å beskrive resultatene ovenfor hos pasienter som bytter fra det biosimilære til det eldre stoffet, vil Investigators jobbe med to typer kohorter; mer spesifikt, nye kohorter som samler inn data prospektivt og etablerte kohorter som vil dele retrospektive og prospektive data i henhold til dataoverføringsavtaler. Data fra disse kohortene vil bli analysert sammen.

Spesifikke utfall

1. Seponering av initial behandling, målt som antall pasienter som avbrøt den initiale behandlingen i løpet av oppfølgingsperioden.
2. Utholdenhet på den innledende behandlingen, definert som tiden i måneder fra kohortens start til seponering/bytte av medikament.
3. Hyppighet av pasienter som starter eller øker prednison eller andre immunsuppressive medikamenter.
4. Frekvens av behandlingssvikt, målt som andelen av biosimilar eller eldre legemiddelpasienter som avbryter behandlingen på grunn av ineffektivitet under oppfølging.
5. Tid til behandlingssvikt, målt i måneder fra legemiddelstart til behandlingssvikt.
6. Frekvens av klinisk remisjon, målt ved sykdomsspesifikke mål inkludert for RA, Disease Activity Score (DAS28) og Simple Disease Activity Index (SDAI); Spondylitt Disease Activity Score (ASDAS), Assessment in SpondyloArthritis International Society (ASAS) responskriterier, Bath Ankylosing Spondylitt Functional Index (BASFI), Stoke Bekhterevs Spine Score (mSASSS) og Bath Ankyloserende Spondylitt Disease Activity Index (BASDAI) i AS (BASDAS) ; Crohn's Disease Activity Index (CDAI), Harvey-Bradshaw Index (HBI) for CD og Mayo eller Partial Mayo Score (PMS) for UC.
7. Alvorlige bivirkninger (SAE), målt som andelen av pasienter i hver gruppe som presenterer en AE som er dødelig eller livstruende, som krever eller forlenger en pasients sykehusinnleggelse, som resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, som induserer en medfødt anomali eller fødsel defekt, eller på annen måte anses som viktig av legen.
8. Langsiktige utfall: frekvens av vedvarende remisjon, tilstedeværelse av erosjoner i RA og radiografisk progresjon i AS, og forbedring eller normalisering av C-reaktivt protein og fekalt kalprotektin.
9. Pasientrapportert endring over tid i EuroQol-5D (EQ-5D), Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (SIBDQ), Visual Analogue Scale (VAS) og veteranene RAND 12 (VR-12).

MÅL

Hovedmålene er å sammenligne, hos biologisk-naive pasienter, nye brukere av biotilsvarende legemidler versus nye brukere av tilsvarende eldre legemidler:

1. Hyppighet av seponering av den første behandlingen
2. Utholdenhet (tid til seponering av medikamentet) for den første behandlingen
3. Hyppighet av pasienter som starter eller øker prednison eller andre immunsuppressive legemidler
4. Hyppighet av og tid til seponering av behandlingen på grunn av ineffektivitet

5. Frekvens av og tid til

   1. Induksjon og vedlikehold av respons
   2. Klinisk remisjon og vedvarende klinisk remisjon
6. Hyppighet av og tid til alvorlige uønskede hendelser.

Metoder

Registrering:

Etterforskere jobber med pan-kanadiske, potensielle kohorter av pasienter med inflammatoriske revmatiske sykdommer (revmatoid artritt, RA og ankyloserende spondylitt, AS) og inflammatorisk tarmsykdom (IBD) (Crohns sykdom, CD og ulcerøs kolitt, UC). Kohortmedlemmer som er kvalifisert for vår studie er pasienter som starter behandling med et hvilket som helst biosimilært eller et hvilket som helst eldre legemiddel. Pasienter vil bli registrert over en periode på omtrent 24 måneder og oppfølgingsperioden vil være opptil fire og et halvt år.

Pasienter vil bli fulgt i en periode på maksimalt fire og et halvt år for studien, inkludert pasienter som permanent avbryter biosimilar eller tilsvarende eldre medikamentbehandling. Data for studien vil bli lagt inn ved påmelding og deretter ca hver 3. måned i det første året med oppfølging og deretter hver 6. måned deretter inntil 24 måneder. For å utfylle informasjon som samles inn av hver kohort, vil pasientdata hentet fra administrative helsedatabaser, inkludert sykehusinnleggelser, legefakturering og reseptbelagte legemidler også bli samlet inn. For de pasientene som når 24-månedersgrensen før slutten av studien vår (des. 2022), vil etterforskerne fortsette å samle inn data med årlige intervaller (med en endelig datainnsamling ved måned 54) slik at en utforskende analyse av utfall utover 24 måneder kan gjøres. Besøk utenfor protokollen for pasientrapporterte økninger i sykdomsaktivitet vil forekomme som klinisk indisert, men ingen ytterligere data er nødvendig for innsamling.

Statistisk analyse

Som nevnt tidligere vil primæranalysene fokusere på biologisk-naive pasienter før oppstart av et av legemidlene som studeres. Sekundære analyser av ikke-biologiske naive pasienter vil bli gjort, justering for antall tidligere biologiske legemidler ved baseline.

Baseline-karakteristikker vil bli presentert ved hjelp av beskrivende statistikk for å sammenligne de to behandlingsgruppene. Alle kontinuerlige data vil uttrykkes som median (med område eller interkvartilområde, IQR) eller gjennomsnitt (med standardavvik SD) når det er hensiktsmessig. Kategoriske data vil bli presentert som tellinger og prosenter. Ytterligere beskrivende sammenligninger av oppfølgingsdata vil inkludere: gjennomsnittlige og kumulative doser, økning/reduksjon av terapi, og initiering eller endringer i dosen av prednison og DMARDs/immunsuppressive midler.

I univariat analyse vil grupper bli sammenlignet med hensyn til hyppighet av behandlingsavbrudd uansett årsak, behandlingssvikt på grunn av ineffektivitet og forekomst av AEer inkludert SAE. Klinisk remisjon, sykdomsprogresjon og pasientrapporterte utfall vil bli vurdert på tidspunkter under oppfølgingen. Sykdomsskader vil bli vurdert gjennom tilstedeværelse av erosjoner/radiografisk progresjon ved RA og AS, og spesifikke operasjoner (ledderstatninger ved AS og RA, abdominal kirurgi for CD og UC).

For de kontinuerlige variablene vil endringen over tid mellom de to gruppene analyseres ved bruk av lineære blandede modeller for gjentatte mål. Faste effekter av tid vil bli estimert, og diagnose, kjønn og alder vil inkluderes i analysen som mulige effektmodifikatorer.

Kaplan-Meier-kurver vil bli brukt for å sammenligne tid fra kohortstart til: i) behandlingsavbrudd/bytte av en eller annen grunn, ii) behandlingssvikt på grunn av ineffektivitet; iii) første episode med klinisk remisjon, iv) SAE v) funksjonshemming. Ytterligere Kaplan-Meier-kurver vil bli plottet for å sammenligne tid under vedvarende remisjon (fra første remisjon til tap av effektivitet).

Deretter vil samme utfall vurderes ved hjelp av multivariate overlevelsesanalyser under oppfølging. I disse analysene vil hovedeksponeringen modelleres som binær tidsbestemt indikator for legemiddel brukt ved kohortinngang, samt tidsavhengig kumulativ varighet og tidsavhengig kumulativ dose av biosimilaren og det eldre legemidlet. Overlevelsesanalyse (Cox regresjonsmodell) vil bli utført for å evaluere risikoen for eventuelle SAE under oppfølging. Separat Cox-regresjonsanalyse vil bli utført for å evaluere risikoen for alvorlig infeksjon (definert som de som krever sykehusinnleggelse, akuttbesøk eller intravenøs antibiotika), maligniteter og kongestiv hjertesvikt, i løpet av observasjonsperioden. Alle modeller (for effektivitets- og sikkerhetsanalyser) vil bli justert for baseline-kovariatene: kjønn, alder, rase/etnisitet, utdanning, røyking, komorbiditeter, sykdomsvarighet, sykdomsaktivitet, ikke-biologiske eller biologiske DMARD-medisiner, steroider, NSAIDs og COXIBs .

KUNNSKAPSOVERSETTELSE (KT) PLAN Resultatene av dette prosjektet vil bli formidlet delvis gjennom tradisjonelle formidlingsmetoder, som publisering i fagfellevurderte og åpen tilgangstidsskrifter og sammendrag som sendes inn til nasjonale og internasjonale møter. Det rådgivende utvalget vil også gi råd om utvikling, gjennomføring og fremdrift av KT-aktiviteter i dette prosjektet. Etterforskere vil gi oppdateringer til Health Canada via DSEN-koordineringskontoret i to formater: kvartalsvise delrapporter og en sluttrapport. Gjennom kvartalsvise delrapporter vil etterforskere dele informasjon om prosjektets status, gi tidlige resultater fra foreløpig analyse, samt informere DSEN om potensielle endringer av prosjektmilepæler og/eller forskningsprotokoller etter behov. Etterforskere vil også levere en sluttrapport og benytte DSEN-kontakter med beslutningstakere for å sikre at resultatene blir tilstrekkelig formidlet. Formidling til et bredt publikum (forskere, beslutningstakere og andre interessenter) på DSEN-sponsede workshops (som de som holdes i sammenheng med årlige møter i CADTH og Canadian Association for Population Therapeutics [CAPT]) kan også være mulig.

Et nytt element i vår KT-plan vil være presentasjonen av de foreløpige og endelige resultatene på interessentworkshops. Presentasjonen vil hjelpe etterforskere med å samle informasjon fra et bredt spekter av interessenter (pasienter, leger og beslutningstakere) angående årsaker til resultatene våre.

SAMMENDRAG Med dette proof of concept-prosjektet tar etterforskerne sikte på å demonstrere muligheten for å opprette et nettverk av kliniske kohorter og andre ressurser for å gi reell informasjon om bruken av biotilsvarende legemidler i Canada. Kjernen i forslaget dreier seg om de kliniske datasettene, men vil som etterforskere supplere det med analyser av nasjonale legemiddelmønstre ved bruk av NPDUIS-data. CAN-AIM er godt posisjonert for å utvikle et effektivt program for forskning og overvåking knyttet til biologiske og biotilsvarende legemidler.