Immunglobulinerstatningsterapi til immunglobulin G underklasse 2-mangelpatienter med bronkiektasi

Baggrund Hvad er bronkiektasi? Bronkiektasi er en kronisk invaliderende tilstand på grund af permanent betændte og beskadigede luftveje med patienter, der lider af kronisk hoste, kronisk sputumproduktion og tilbagevendende infektioner, der påvirker 4-6 ud af 1.000 befolkninger i Storbritannien.

Årsager til bronkiektasi Der er en række forskellige årsager til bronkiektasi, hvor tidligere infektion er den hyppigste årsag (29-42%). Hos omkring 30-53% kan der ikke identificeres nogen årsag til bronkiektasi. Nationale retningslinjer anbefaler screening for årsager, der potentielt kan behandles, herunder immundefekt, allergisk bronkopulmonal aspergillose, aktiv miljømæssig bakteriel infektion og cystisk fibrose, da de alle har behandlinger, der kan ændre sygdomsprogressionen.

Immunoglobuliner ved bronkiektasi Immunoglobulin A (IgA) og Immunoglobulin G (IgG) er de mest almindelige antistoffer, der findes i lungen, hvor de opsoniserer patogener og beskytter kroppen mod infektion sammen med neutrofiler og makrofager. De fleste bronkiektasipatienter viser højere end normale IgG- og IgA-antistofniveauer, hvilket afspejler den høje grad af tilbagevendende lungeinfektioner og kronisk inflammation.

IgG har fire underklasser (1-4), som binder til og opsoniserer forskellige slags antigener. IgG2 binder primært polysaccharider og kulhydrater, der findes i bakteriekapsler, cellevæggen i gram-positive bakterier og O-antigenet af lipopolysaccharider, der findes på den ydre membran af gram-negative bakterier, hvilket gør IgG2 til en vigtig del af bakteriel clearance i lunge.

Hyppigheden af ​​IgG2-mangel i den almindelige raske befolkning ligger mellem 2 og 20 % (N = 106). Pædiatriske undersøgelser viser, at IgG2-mangel var den hyppigste IgG-underklassemangel, og i deres undersøgelse havde 10% allerede bronkiektasi.

Hidtil har undersøgelser, der har undersøgt hyppigheden af ​​IgG2-mangel ved bronkiektasi, været små hos 56, 65 og 89 patienter med IgG2-underklassemangel varierende mellem 5 og 29 %.

Hypotese/grundlag Immunoglobulinerstatningsterapi anbefales til IgG-mangel såsom almindelig variabel immundefekt eller agammaglobulinæmi for at reducere infektioner, men der er international debat, om patienter med IgG-underklassemangel skal tilbydes en sådan behandling.

Efterforskernes hypotese er, at IgG-erstatningsterapi vil gavne patienter med IgG2-mangel med bronkiektasi ved at reducere bakteriebyrden i luftvejene og reducere tiden til første eksacerbation og reducere den samlede eksacerbationsfrekvens.

STUDIEDESIGN Dette vil være et åbent mærket proof of concept randomiseret kontrolleret forsøg med 20 patienter - 10 vil modtage ugentlig subkutan IgG-erstatningsterapi i 52 uger, og den anden gruppe vil ikke få tilføjet behandling til standardbehandling.

Teknikeren vil blive blindet over for patientens behandling. Efterforskerne har valgt minimumspatienter pr. gruppe til at vurdere undersøgelsens gennemførlighed, og endepunkter på mekanisme og effektivitet vil hjælpe med at bestemme endepunktet og kraften af ​​dette endepunkt for et fremtidigt randomiseret kontrolleret forsøg (RCT).

Patienterne vil blive vurderet på følgende tidspunkter.

BASELINE Efter bekræftelse af berettigelse vil deltagere blive inviteret til at deltage i et baseline-besøg (dette skal finde sted inden for 8 uger efter screening).

Ved baseline-besøget vil deltagerne blive randomiseret til at forblive på standardbehandling alene eller til at modtage standardbehandling plus 52 ugentlige infusioner af Cuvitru.

En prøvedagbog vil blive udleveret til deltagerne i begge grupper, og følgende vurderinger vil blive foretaget:

• 24 timers sputumprøve
• Induceret sputumprøve
• Vurdering af lungefunktion
• Incremental Shuttle Walk Test
• Blodprøver (ca. 80 ml)
• Spørgeskemaer
• Uønskede hændelser
• Samtidig medicinering
• Prøvebeholder til 24 timers opspytprøve (uge 26)
• Graviditetstest (kun kvinder i den fødedygtige alder)

For dem, der er randomiseret til interventionsgruppen, vil vægten blive målt, og der vil blive givet træning for at tillade selvadministration af IMP derhjemme. Den første infusion af IMP vil finde sted ved baseline-besøget. Ugentlige infusionsbesøg vil fortsat finde sted på Royal Infirmary of Edinburgh, indtil deltageren er blevet anset for at være kompetent til selv at administrere derhjemme. På dette tidspunkt vil der blive dispenseret tilstrækkelig IMP (og beredskabsforsyning) til at tillade ugentlige infusioner indtil besøget i uge 13.

UGENTLIG Alle deltagere vil udfylde deres dagbog på mindst en ugentlig basis for at registrere bivirkninger, eksacerbationer og samtidig medicin.

Når de er kompetente, vil deltagere, der er randomiseret til IgG-erstatningsterapi, selv administrere en ugentlig infusion af IMP derhjemme (7±2 dage efter tidligere infusion). Infusionsdatoen vil blive noteret i dagbogen og hætteglassets klistermærke vedhæftet IMP-brug.

UGE 13 (kun IgG-erstatningsterapigruppe) Deltagerne vil blive bedt om at komme på hospitalet til et infusionsbesøg 13 uger (±2 uger) efter baselinebesøget. En graviditetstest vil blive gentaget for kvinder i den fødedygtige alder. Selvadministrationskompetence vil blive vurderet under IMP-infusion. Brugte/delvist brugte hætteglas med IMP og nåle vil blive returneret til forskerholdet til destruktion i henhold til lokal politik. En 3-måneders forsyning af IMP (med beredskab, hvis nødvendigt) og nødvendige forbrugsvarer vil blive dispenseret. Den udfyldte dagbog vil blive returneret til forskerholdet, og der udsendes en ny dagbog.

UGE 26

Deltagerne vil deltage i et besøg 26 uger (±2 uger) efter baseline. Følgende vurdering vil finde sted:

• 24 timers sputumprøve
• Induceret sputumprøve
• Vurdering af lungefunktion
• Incremental Shuttle Walk Test (ISWT)
• Blodprøver (ca. 80 ml)
• Spørgeskemaer
• Uønskede hændelser
• Samtidig medicinering
• Prøvebeholder til 24 sputumprøver (uge 52)

Alle deltagere vil returnere deres udfyldte forsøgsdagbog til forskerholdet og få udstedt en ny.

Kun for deltagere i IgG-substitutionsterapigruppen vil kompetencen til selvadministration blive vurderet under IMP-infusion. En graviditetstest vil blive gentaget for kvinder i den fødedygtige alder. Brugte/delvist brugte hætteglas med IMP og nåle vil blive returneret til forskerholdet til destruktion i henhold til lokal politik. En 3-måneders forsyning af IMP (med beredskab, hvis nødvendigt) og nødvendige forbrugsvarer vil blive dispenseret.

UGE 39 (kun IgG-erstatningsterapigruppe) Deltagerne vil blive bedt om at komme på hospitalet til et infusionsbesøg 39 uger (±2 uger) efter baselinebesøget. En graviditetstest vil blive gentaget for kvinder i den fødedygtige alder. Selvadministrationskompetence vil blive vurderet under IMP-infusion. Brugte/delvist brugte hætteglas med IMP og nåle vil blive returneret til forskerholdet til destruktion i henhold til lokal politik. En 3-måneders forsyning af IMP (med beredskab, hvis nødvendigt) og nødvendige forbrugsvarer vil blive dispenseret. Den udfyldte dagbog vil blive returneret til forskerholdet, og der udsendes en ny dagbog.

UGE 52

Deltagerne vil deltage i det sidste besøg 52 uger (eller højst 54 uger) efter baseline. Følgende vurdering vil finde sted:

• 24 timers sputumprøve
• Induceret sputumprøve
• Vurdering af lungefunktion
• Incremental Shuttle Walk Test (ISWT)
• Blodprøver (ca. 80 ml)
• Spørgeskemaer
• Uønskede hændelser
• Samtidig medicinering

Alle deltagere vil returnere deres udfyldte forsøgsdagbog til forskerholdet.

Kun for deltagere i IgG-erstatningsterapigruppen vil alt forsøgsudstyr blive returneret til forskerholdet. Alle brugte/delvist brugte hætteglas med IMP og nåle vil blive returneret til forskerholdet til destruktion i henhold til lokal politik.

OPFØLGNING 4 uger (op til maksimalt 5 uger) efter det 52 ugers besøg, vil forskerholdet kontakte deltageren telefonisk for at registrere eventuelle uønskede hændelser, der har fundet sted siden det forrige besøg.

Dette telefonopkald vil være den sidste kontakt fra forskerholdet. Deltagerne vil derefter vende tilbage til rutinemæssig klinisk behandling.