Immunglobulinerstatningsterapi for immunglobulin G underklasse 2-mangelpasienter med bronkiektasi

Bakgrunn Hva er bronkiektasi? Bronkiektasi er en kronisk invalidiserende tilstand på grunn av permanent betente og skadede luftveier med pasienter som lider av kronisk hoste, kronisk sputumproduksjon og tilbakevendende infeksjoner som påvirker 4-6 per 1000 befolkninger i Storbritannia.

Årsaker til bronkiektasi Det finnes en rekke årsaker til bronkiektasi, med tidligere infeksjon som den vanligste årsaken (29-42%). Hos ca. 30-53 % kan ingen årsak identifiseres ved bronkiektasi. Nasjonale retningslinjer anbefaler screening for årsaker som potensielt kan behandles, inkludert immunsvikt, allergisk bronkopulmonal aspergillose, aktiv miljøbakteriell infeksjon og cystisk fibrose, da de alle har terapier som kan endre sykdomsprogresjonen.

Immunglobuliner ved bronkiektasi Immunoglobulin A (IgA) og Immunoglobulin G (IgG) er de vanligste antistoffene som finnes i lungene, hvor de opsoniserer patogener og beskytter kroppen mot infeksjon sammen med nøytrofiler og makrofager. De fleste bronkiektasipasienter viser høyere enn normale IgG- og IgA-antistoffnivåer, noe som gjenspeiler den høye graden av tilbakevendende lungeinfeksjoner og kroniske betennelser.

IgG har fire underklasser (1-4), som binder seg til og opsoniserer forskjellige typer antigener. IgG2 binder primært polysakkarider og karbohydrater som finnes i bakteriekapsler, celleveggen i gram-positive bakterier og O-antigenet til lipopolysakkarider som finnes på den ytre membranen til gram-negative bakterier, noe som gjør IgG2 til en viktig del av bakteriell clearance i lunge.

Frekvensen av IgG2-mangel i den generelle friske befolkningen ligger mellom 2 og 20 % (N = 106). Pediatriske studier viser at IgG2-mangel var den hyppigste IgG-underklassemangelen, og i deres studie hadde 10 % allerede bronkiektasi.

Studier til dags dato som undersøker frekvensen av IgG2-mangel ved bronkiektasi har vært små hos 56, 65 og 89 pasienter med IgG2-underklassemangel som varierer mellom 5 og 29 %.

Hypotese/rasjonal Immunoglobulinerstatningsterapi anbefales for IgG-mangel som vanlig variabel immunsvikt eller agammaglobulinemi for å redusere infeksjoner, men det er internasjonal debatt om pasienter med IgG-underklassemangel bør tilbys slik behandling.

Utforskerens hypotese er at IgG-erstatningsterapi vil være til nytte for pasienter med IgG2-mangel med bronkiektasi ved å redusere bakteriebelastningen i luftveiene og redusere tiden til første eksaserbasjon og redusere den totale forverringsfrekvensen.

STUDIEDESIGN Dette vil være en åpen merket proof of concept randomisert kontrollert studie med 20 pasienter - 10 vil motta ukentlig subkutan IgG-erstatningsterapi i 52 uker og den andre gruppen ingen tilleggsbehandling til standardbehandling.

Teknikeren vil bli blindet for pasientens behandling. Etterforskerne har valgt minimumspasienter per gruppe for å vurdere studiens gjennomførbarhet, og endepunkter på mekanisme og effekt vil hjelpe til med å bestemme endepunktet og kraften til dette endepunktet for en fremtidig randomisert kontrollert studie (RCT).

Pasientene vil bli vurdert på følgende tidspunkt.

BASELINE Etter bekreftelse av kvalifisering, vil deltakerne bli invitert til å delta på et baseline-besøk (dette må finne sted innen 8 uker etter screening).

Ved baseline-besøket vil deltakerne bli randomisert til å forbli på standardbehandling alene eller til å motta standardbehandling pluss 52 ukentlige infusjoner av Cuvitru.

En prøvedagbok vil bli gitt til deltakerne i begge gruppene, og følgende vurderinger vil bli gjort:

• 24 timers sputumprøve
• Indusert sputumprøve
• Lungefunksjonsvurdering
• Inkrementell Shuttle Walk Test
• Blodprøver (ca. 80 ml)
• Spørreskjemaer
• Uønskede hendelser
• Samtidige medisiner
• Prøvebeholder for 24 timers oppspyttprøve (uke 26)
• Graviditetstest (bare kvinner i fertil alder)

For de som er randomisert til intervensjonsgruppen, vil vekten bli målt og opplæring vil bli gitt for å tillate selvadministrering av IMP hjemme. Den første infusjonen av IMP vil finne sted ved baseline-besøket. Ukentlige infusjonsbesøk vil fortsette å finne sted ved Royal Infirmary of Edinburgh inntil deltakeren har blitt ansett som kompetent til å administrere selv hjemme. På dette tidspunktet vil tilstrekkelig IMP (og beredskapsforsyning) bli dispensert for å tillate ukentlige infusjoner frem til besøket i uke 13.

UKELIG Alle deltakere vil fylle ut dagboken sin på minst ukentlig basis for å registrere bivirkninger, forverringer og samtidige medisiner.

Når de er kompetente, vil deltakere som er randomisert til IgG-erstatningsterapi selv administrere en ukentlig infusjon av IMP hjemme (7±2 dager etter forrige infusjon). Infusjonsdatoen vil bli notert i dagboken og hetteglassklistremerket festet til dokumentasjon av IMP-bruk.

UKE 13 (kun IgG-erstatningsterapigruppe) Deltakerne vil bli bedt om å komme til sykehuset for et infusjonsbesøk 13 uker (±2 uker) etter baseline-besøket. En graviditetstest vil bli gjentatt for kvinner i fertil alder. Egenadministrasjonskompetanse vil bli vurdert under IMP-infusjon. Brukte/delvis brukte hetteglass med IMP og nåler vil bli returnert til forskningsteamet for destruksjon i henhold til lokale retningslinjer. En 3 måneders forsyning av IMP (med beredskap, hvis nødvendig) og nødvendige forbruksvarer vil bli dispensert. Den utfylte dagboken vil bli returnert til forskerteamet og en ny dagbok utstedes.

UKE 26

Deltakerne vil delta på et besøk 26 uker (±2 uker) etter baseline. Følgende vurdering vil finne sted:

• 24 timers sputumprøve
• Indusert sputumprøve
• Lungefunksjonsvurdering
• Incremental Shuttle Walk Test (ISWT)
• Blodprøver (ca. 80 ml)
• Spørreskjemaer
• Uønskede hendelser
• Samtidige medisiner
• Prøvepotte gitt for 24 oppspyttprøver (uke 52)

Alle deltakere vil returnere sin utfylte prøvedagbok til forskerteamet og få utstedt en ny.

Kun for deltakere i IgG-erstatningsterapigruppen, vil egenadministrasjonskompetanse bli vurdert under IMP-infusjon. En graviditetstest vil bli gjentatt for kvinner i fertil alder. Brukte/delvis brukte hetteglass med IMP og nåler vil bli returnert til forskningsteamet for destruksjon i henhold til lokale retningslinjer. En 3 måneders forsyning av IMP (med beredskap, hvis nødvendig) og nødvendige forbruksvarer vil bli dispensert.

UKE 39 (kun IgG-erstatningsterapigruppe) Deltakerne vil bli bedt om å komme til sykehuset for et infusjonsbesøk 39 uker (±2 uker) etter baseline-besøket. En graviditetstest vil bli gjentatt for kvinner i fertil alder. Egenadministrasjonskompetanse vil bli vurdert under IMP-infusjon. Brukte/delvis brukte hetteglass med IMP og nåler vil bli returnert til forskningsteamet for destruksjon i henhold til lokale retningslinjer. En 3 måneders forsyning av IMP (med beredskap, hvis nødvendig) og nødvendige forbruksvarer vil bli dispensert. Den utfylte dagboken vil bli returnert til forskerteamet og en ny dagbok utstedes.

UKE 52

Deltakerne vil delta på det siste besøket 52 uker (eller maksimalt 54 uker) etter baseline. Følgende vurdering vil finne sted:

• 24 timers sputumprøve
• Indusert sputumprøve
• Lungefunksjonsvurdering
• Incremental Shuttle Walk Test (ISWT)
• Blodprøver (ca. 80 ml)
• Spørreskjemaer
• Uønskede hendelser
• Samtidige medisiner

Alle deltakere vil returnere sin utfylte prøvedagbok til forskerteamet.

Kun for deltakere i IgG-erstatningsterapigruppen, vil alt prøveutstyr bli returnert til forskerteamet. Alle brukte/delvis brukte hetteglass med IMP og nåler vil bli returnert til forskningsteamet for destruksjon i henhold til lokale retningslinjer.

OPPFØLGING 4 uker (til maksimalt 5 uker) etter 52 ukers besøk, vil forskerteamet kontakte deltakeren på telefon for å registrere eventuelle uønskede hendelser som har funnet sted siden forrige besøk.

Denne telefonsamtalen vil være siste kontakt fra forskerteamet. Deltakerne vil deretter gå tilbake til rutinemessig klinisk behandling.