Заместительная терапия иммуноглобулином для пациентов с дефицитом иммуноглобулина G подкласса 2 и бронхоэктазами
Заместительная терапия иммуноглобулином для пациентов с дефицитом иммуноглобулина G подкласса 2 с бронхоэктазами - исследование, подтверждающее концепцию
Бронхоэктазы являются распространенным хроническим заболеванием легких, при котором у пациентов наблюдается необратимое поражение дыхательных путей, что приводит к ежедневным симптомам кашля, выделению мокроты и рецидивирующим инфекциям дыхательных путей.
Предварительные исследования, проведенные нашей исследовательской группой, выявили тяжелую недостаточность иммунной системы как редкую причину бронхоэктазов (называемую дефицитом иммуноглобулина G подкласса 2), которая возникает примерно у 1 из 20 пациентов с бронхоэктазами. Пилотная работа показывает, что у этих пациентов больше инфекций грудной клетки и их функция легких ухудшается быстрее.
На сегодняшний день нет испытаний, которые помогли бы врачам решить, следует ли восполнять этот дефицит донорской кровью или нет. Целью лечения является предотвращение прогрессирования заболевания и избежание необходимости длительного приема антибиотиков.
Это испытание поможет нам понять, как работает это лечение и насколько оно приемлемо для пациентов. Это исследование поможет нам решить, следует ли исследователям проводить будущие формализованные испытания во многих центрах по всей Великобритании и как исследователи должны оценивать такое лечение.
Мы набираем 20 пациентов для этого исследования, 10 из которых будут получать еженедельную заместительную терапию, а остальные 10 будут получать стандартное лечение.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Фон Что такое бронхоэктазы? Бронхоэктазы - это хроническое инвалидизирующее состояние из-за постоянного воспаления и повреждения дыхательных путей, при котором пациенты страдают хроническим кашлем, хроническим выделением мокроты и рецидивирующими инфекциями, поражающими 4-6 человек на 1000 населения Великобритании.
Причины бронхоэктатической болезни Существует множество причин бронхоэктатической болезни, наиболее распространенной из которых является перенесенная инфекция (29-42%). Примерно в 30-53% случаев бронхоэктатической болезни причину выявить не удается. Национальные руководства рекомендуют проводить скрининг причин, которые потенциально поддаются лечению, включая иммунодефицит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, активную бактериальную инфекцию из окружающей среды и кистозный фиброз, поскольку все они имеют методы лечения, которые могут изменить прогрессирование заболевания.
Иммуноглобулины при бронхоэктазах Иммуноглобулин А (IgA) и иммуноглобулин G (IgG) являются наиболее распространенными антителами, обнаруживаемыми в легких, где они противодействуют патогенам и защищают организм от инфекции вместе с нейтрофилами и макрофагами. У большинства пациентов с бронхоэктазами уровни антител IgG и IgA выше нормы, что отражает высокую степень рецидивирующих легочных инфекций и хронического воспаления.
IgG имеет четыре подкласса (1-4), которые связываются с различными видами антигенов и опсонизируют их. IgG2 в первую очередь связывает полисахариды и углеводы, которые находятся в бактериальных капсулах, клеточной стенке грамположительных бактерий и О-антиген липополисахаридов, обнаруженных на внешней мембране грамотрицательных бактерий, что делает IgG2 важной частью бактериального клиренса в организме. легкое.
Частота дефицита IgG2 в общей здоровой популяции составляет от 2 до 20% (N = 106). Педиатрические исследования показывают, что дефицит IgG2 был наиболее частым дефицитом подкласса IgG, и в их исследовании у 10% уже были бронхоэктазы.
На сегодняшний день исследования, изучающие частоту дефицита IgG2 при бронхоэктазах, были небольшими у 56, 65 и 89 пациентов с дефицитом подкласса IgG2, варьирующим от 5 до 29%.
Гипотеза/обоснование Заместительная терапия иммуноглобулином рекомендуется при дефиците IgG, таком как общий вариабельный иммунодефицит или агаммаглобулинемия, для уменьшения инфекций, но в мире ведутся споры о том, следует ли предлагать такое лечение пациентам с дефицитом подкласса IgG.
Гипотеза исследователей состоит в том, что заместительная терапия IgG принесет пользу пациентам с дефицитом IgG2 с бронхоэктазами за счет снижения бактериальной нагрузки в дыхательных путях и сокращения времени до первого обострения и снижения общей частоты обострений.
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это будет открытое рандомизированное контролируемое исследование для подтверждения концепции с участием 20 пациентов, 10 из которых будут получать еженедельную подкожную заместительную терапию IgG в течение 52 недель, а другая группа не будет получать дополнительное лечение к стандартному лечению.
Техник будет слеп к лечению пациента. Исследователи выбрали минимальное количество пациентов в группе для оценки осуществимости исследования, а конечные точки по механизму и эффективности помогут определить конечную точку и мощность этой конечной точки для будущего рандомизированного контролируемого исследования (РКИ).
Пациенты будут оцениваться в следующие моменты времени.
БАЗА После подтверждения соответствия участникам будет предложено посетить базовый визит (это должно произойти в течение 8 недель после скрининга).
Во время исходного визита участники будут рандомизированы, чтобы остаться только на стандартном лечении или получить стандартное лечение плюс 52 еженедельных инфузии Cuvitru.
Участникам обеих групп будет предоставлен пробный дневник, и будут сделаны следующие оценки:
- Образец мокроты за 24 часа
- Образец индуцированной мокроты
- Оценка функции легких
- Инкрементальный тест на челночную прогулку
- Образцы крови (примерно 80 мл)
- Анкеты
- Неблагоприятные события
- Сопутствующие лекарства
- Горшок для образцов предназначен для 24-часового образца мокроты (неделя 26).
- Тест на беременность (только для женщин детородного возраста)
Для тех, кто был рандомизирован в интервенционную группу, будет измерен вес, и будет проведено обучение, позволяющее самостоятельно вводить ИЛП в домашних условиях. Первая инфузия ИМФ будет проведена во время исходного визита. Еженедельные инфузионные визиты будут продолжаться в Королевском лазарете Эдинбурга до тех пор, пока участник не будет признан компетентным для самостоятельного лечения дома. В это время будет выдано достаточное количество ИЛП (и запасов на случай непредвиденных обстоятельств), чтобы можно было проводить еженедельные инфузии до визита на 13-й неделе.
ЕЖЕНЕДЕЛЬНО Все участники будут заполнять свой дневник не реже одного раза в неделю, чтобы записывать нежелательные явления, обострения и сопутствующие лекарства.
После того, как они станут компетентными, участники, рандомизированные для заместительной терапии IgG, будут самостоятельно вводить еженедельную инфузию IMP дома (7 ± 2 дня после предыдущей инфузии). Дата инфузии будет записана в дневнике и на наклейке флакона, прикрепленной к документу об использовании ИМФ.
НЕДЕЛЯ 13 (только для группы заместительной терапии IgG) Участников попросят посетить больницу для инфузионного визита через 13 недель (±2 недели) после исходного визита. Тест на беременность будет повторен для женщин детородного возраста. Компетентность к самоуправлению будет оцениваться во время инфузии ИМФ. Использованные/частично использованные флаконы с ИЛФ и иглы будут возвращены исследовательской группе для уничтожения в соответствии с местными правилами. Будет выдан запас ИЛП на 3 месяца (с учетом непредвиденных обстоятельств, если потребуется) и необходимых расходных материалов. Заполненный дневник будет возвращен исследовательской группе, и будет выпущен новый дневник.
НЕДЕЛЯ 26
Участники посетят визит через 26 недель (± 2 недели) после исходного уровня. Будет проведена следующая оценка:
- Образец мокроты за 24 часа
- Образец индуцированной мокроты
- Оценка функции легких
- Инкрементный тест на челночную прогулку (ISWT)
- Образцы крови (примерно 80 мл)
- Анкеты
- Неблагоприятные события
- Сопутствующие лекарства
- Емкость для образцов на 24 образца мокроты (неделя 52)
Все участники вернут заполненный дневник исследования исследовательской группе и получат новый.
Только для участников группы заместительной терапии IgG будет оцениваться способность к самостоятельному введению во время инфузии IMP. Тест на беременность будет повторен для женщин детородного возраста. Использованные/частично использованные флаконы с ИЛФ и иглы будут возвращены исследовательской группе для уничтожения в соответствии с местными правилами. Будет выдан запас ИЛП на 3 месяца (с учетом непредвиденных обстоятельств, если потребуется) и необходимых расходных материалов.
НЕДЕЛЯ 39 (только группа заместительной терапии IgG) Участников попросят посетить больницу для инфузионного визита через 39 недель (±2 недели) после исходного визита. Тест на беременность будет повторен для женщин детородного возраста. Компетентность к самоуправлению будет оцениваться во время инфузии ИМФ. Использованные/частично использованные флаконы с ИЛФ и иглы будут возвращены исследовательской группе для уничтожения в соответствии с местными правилами. Будет выдан запас ИЛП на 3 месяца (с учетом непредвиденных обстоятельств, если потребуется) и необходимых расходных материалов. Заполненный дневник будет возвращен исследовательской группе, и будет выпущен новый дневник.
НЕДЕЛЯ 52
Участники примут участие в последнем посещении через 52 недели (или максимум через 54 недели) после исходного уровня. Будет проведена следующая оценка:
- Образец мокроты за 24 часа
- Образец индуцированной мокроты
- Оценка функции легких
- Инкрементный тест на челночную прогулку (ISWT)
- Образцы крови (примерно 80 мл)
- Анкеты
- Неблагоприятные события
- Сопутствующие лекарства
Все участники вернут заполненный дневник исследования исследовательской группе.
Только для участников группы заместительной терапии IgG все испытательное оборудование будет возвращено исследовательской группе. Все использованные/частично использованные флаконы с ИЛФ и иглы будут возвращены исследовательской группе для уничтожения в соответствии с местными правилами.
ПОСЛЕДУЮЩИЕ НАБЛЮДЕНИЯ Через 4 недели (максимум до 5 недель) после 52-недельного визита исследовательская группа свяжется с участником по телефону, чтобы записать любые нежелательные явления, которые произошли со времени предыдущего визита.
Этот телефонный звонок будет последним контактом исследовательской группы. Затем участники вернутся к обычной клинической помощи.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Edinburgh, Соединенное Королевство, EH16 4SA
- Royal Infirmary of Edinburgh
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения (необходимо соответствие всем критериям ниже)
- Бронхоэктазы как первичный респираторный диагноз.
- Возраст 18 лет и старше.
- Индекс тяжести бронхоэктатической болезни >5 (0-4 легкая; 5-8 средняя; >9 тяжелая) или 3 и более обострений в течение предшествующего года.
- Пациенты с дефицитом IgG2 <2,41 г/л.
- Возможность предоставить письменное информированное согласие
- По мнению врача-исследователя, пациент сможет выполнить требования протокола исследования.
- Соответствует критериям совместного зачисления
Критерии исключения (будут исключены, если у них есть какой-либо пункт ниже)
- Муковисцидоз
- Беременность или кормление грудью
- Женщины детородного возраста, не принимающие соответствующие средства контрацепции. Приемлемая контрацепция для женщин детородного возраста является «высокоэффективной» мерой контрацепции, как определено Группой содействия клиническим испытаниям (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception. pdf) и включает комбинированную (содержащую эстроген и прогестерон) или только прогестероновую контрацепцию, связанную с ингибированием овуляции, внутриматочную спираль или двустороннюю закупорку маточных труб. Контрацепцию необходимо продолжать как минимум в течение 30 дней после окончания графика дозирования ИЛП.
- Активное злокачественное новообразование
- Активное сопутствующее заболевание
- Текущие курильщики или бывшие курильщики менее 1 года
- Известная гиперчувствительность к L-пролину или полисорбату 80.
- Известная гиперпролинемия типа I или II
- Известная гиперчувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам ИМФ (т. человеческий нормальный иммуноглобулин, глиин или вода для инъекций).
- Тяжелый дефицит IgA и гиперчувствительность к лечению иммуноглобулином человека в анамнезе
- Известный дефицит IgG1
- Известные тромбофилические расстройства или тромботические явления
- Ранее участвовал в этом испытании
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Активная рука
Еженедельная подкожная иммуноглобулиновая терапия (0,1 г/кг) Cuvitru 20% раствор для инъекций в течение 1 года
|
Активный
|
|
Без вмешательства: Контроль
Группа Standard Care без заместительной терапии иммуноглобулином
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение бактериальной нагрузки мокроты
Временное ограничение: 52 недели
|
Изменяется ли бактериальная нагрузка мокроты при заместительной терапии IgG в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
52 недели
|
|
Доля с бактериальной нагрузкой >=10(6) колониеобразующих единиц/мл
Временное ограничение: 52 недели
|
Изменяется ли при заместительной терапии IgG частота >=10(6) колониеобразующих единиц/мл в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
52 недели
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение цвета мокроты
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли цвет мокроты в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение объема мокроты
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли объем мокроты за 24 часа в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение разнообразия микробиома мокроты
Временное ограничение: 52 недели
|
Изменяется ли микробиом мокроты в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
52 недели
|
|
Изменение принудительно выдыхаемого объема за 1 секунду
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли объем форсированного выдоха за 1 секунду в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение объема форсированного выдоха за 1 секунду, % прогнозируемого
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли объем форсированного выдоха за 1 секунду в процентах от прогнозируемого в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение форсированной жизненной емкости легких
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Влияет ли форсированная жизненная емкость легких в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение форсированной жизненной емкости легких, % прогнозируемого
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Прогнозируется ли % форсированной жизненной емкости легких в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение пошагового теста на челночную прогулку
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли тест добавочной челночной ходьбы в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение качества жизни, связанного с кашлем, по среднему баллу Лестерского опросника кашля
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли качество жизни, связанное с кашлем, в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения, с использованием среднего балла опросника Лестерского кашля (диапазон 3-21)
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение качества жизни, связанного с кашлем, с использованием Лестерского опросника кашля с улучшением на 1,3 единицы или более
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли качество жизни, связанное с кашлем, в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения, с использованием пропорции опросника Лестерского кашля, у которой улучшение на 1,3 или более единиц (минимальное клинически значимое различие)
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение качества жизни по респираторному опроснику Святого Георгия с улучшением на 4 единицы или выше
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли качество жизни в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения, с использованием пропорции респираторного опросника Святого Георгия, у которой улучшение на 4 единицы или более (минимальное клинически значимое различие)
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение качества жизни по среднему баллу респираторного опросника Святого Георгия
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли качество жизни в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения, с использованием среднего балла респираторного опросника Святого Георгия (диапазон 0-100)
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение миелопероксидазы мокроты
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли миелопероксидаза мокроты в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение эластазы мокроты
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли эластаза мокроты в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение интерлейкина 8 в мокроте
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли уровень интерлейкина 8 в мокроте в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение общего IgG и подклассов
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяются ли сывороточные IgG и подклассы в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение количества лейкоцитов в сыворотке
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли количество лейкоцитов в сыворотке в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение сывороточного С-реактивного белка
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли С-реактивный белок сыворотки в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение скорости оседания эритроцитов сыворотки
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли скорость оседания эритроцитов в сыворотке в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение молекулы межклеточной адгезии сыворотки 1
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли молекула межклеточной адгезии 1 в сыворотке в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение фагоцитоза и уничтожение Pseudomonas aeruginosa
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли фагоцитоз нейтрофилов периферической крови и уничтожение Pseudomonas aeruginosa в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Изменение фагоцитоза и уничтожение Staphylococcus aureus
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Изменяется ли фагоцитоз нейтрофилов периферической крови и уничтожение Staphylococcus aureus в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
26 и 52 недели
|
|
Доля с дефицитом специфических антител
Временное ограничение: Базовый уровень
|
Возникает ли дефицит антител при пневмококковой вакцинации
|
Базовый уровень
|
|
Время до первого обострения, требующего антибактериальной терапии
Временное ограничение: 52 недели
|
Является ли время до первого обострения, требующего изменения антибактериальной терапии, в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
52 недели
|
|
Количество обострений
Временное ограничение: 52 недели
|
Изменяется ли количество обострений в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
52 недели
|
|
Частота обострений
Временное ограничение: 52 недели
|
Изменяется ли среднее число обострений в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, не получавшей лечения?
|
52 недели
|
|
Количество участников с побочными эффектами
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Каково количество участников с побочными эффектами терапии IgG?
|
26 и 52 недели
|
|
Показатели соблюдения терапии IgG
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Каковы показатели соблюдения терапии IgG?
|
26 и 52 недели
|
|
Показатели завершения терапии IgG
Временное ограничение: 26 и 52 недели
|
Каковы показатели завершения терапии IgG?
|
26 и 52 недели
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Adam T Hill, MBChB MD, NHS Lothian and University of Edinburgh
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Ожидаемый)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- IgG2CT001
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .