Terapia de reemplazo de inmunoglobulina para pacientes con deficiencia de inmunoglobulina G subclase 2 con bronquiectasias

Antecedentes ¿Qué es la bronquiectasia? La bronquiectasia es una condición incapacitante crónica debido a vías respiratorias permanentemente inflamadas y dañadas con pacientes que sufren tos crónica, producción crónica de esputo e infecciones recurrentes que afectan a 4-6 de cada 1000 habitantes en el Reino Unido.

Causas de las bronquiectasias Hay una variedad de causas de bronquiectasias, siendo la infección pasada la causa más común (29-42%). En alrededor del 30-53% no se puede identificar la causa de las bronquiectasias. Las pautas nacionales recomiendan la detección de causas que son potencialmente tratables, incluida la inmunodeficiencia, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la infección bacteriana ambiental activa y la fibrosis quística, ya que todas tienen terapias que pueden alterar la progresión de la enfermedad.

Inmunoglobulinas en bronquiectasias La inmunoglobulina A (IgA) y la inmunoglobulina G (IgG) son los anticuerpos más comunes que se encuentran en el pulmón, donde opsonizan a los patógenos y protegen al cuerpo de infecciones junto con neutrófilos y macrófagos. La mayoría de los pacientes con bronquiectasia muestran niveles de anticuerpos IgG e IgA más altos de lo normal, lo que refleja el alto grado de infecciones pulmonares recurrentes e inflamación crónica.

IgG tiene cuatro subclases (1-4), que se unen y opsonizan diferentes tipos de antígenos. La IgG2 se une principalmente a los polisacáridos y carbohidratos que se encuentran en las cápsulas bacterianas, la pared celular de las bacterias grampositivas y el antígeno O de los lipopolisacáridos que se encuentran en la membrana externa de las bacterias gramnegativas, lo que hace que la IgG2 sea una parte importante de la eliminación bacteriana en el pulmón.

La frecuencia de deficiencia de IgG2 en la población general sana oscila entre el 2 y el 20% (N = 106). Los estudios pediátricos muestran que la deficiencia de IgG2 fue la deficiencia de subclase de IgG más frecuente y, en su estudio, el 10 % ya tenía bronquiectasias.

Los estudios realizados hasta la fecha que investigan la frecuencia de la deficiencia de IgG2 en las bronquiectasias han sido pequeños en 56, 65 y 89 pacientes con deficiencia de la subclase de IgG2 que varía entre el 5 y el 29 %.

Hipótesis/Razones Se recomienda la terapia de reemplazo de inmunoglobulina para la deficiencia de IgG, como la inmunodeficiencia común variable o la agammaglobulinemia, para reducir las infecciones, pero existe un debate internacional sobre si se debe ofrecer dicho tratamiento a los pacientes con deficiencia de la subclase de IgG.

La hipótesis de los investigadores es que la terapia de reemplazo de IgG beneficiará a los pacientes con deficiencia de IgG2 con bronquiectasias al reducir la carga bacteriana en las vías respiratorias y reducir el tiempo hasta la primera exacerbación y la frecuencia general de exacerbaciones.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este será un ensayo controlado aleatorio de prueba de concepto abierto en 20 pacientes: 10 recibirán terapia de reemplazo de IgG subcutánea semanalmente durante 52 semanas y el otro grupo no recibirá tratamiento adicional a la atención estándar.

El técnico estará cegado al tratamiento del paciente. Los investigadores han elegido el mínimo de pacientes por grupo para evaluar la viabilidad del estudio y los puntos finales sobre el mecanismo y la eficacia ayudarán a decidir el punto final y el poder de este punto final para un ensayo controlado aleatorio (RCT) futuro.

Los pacientes serán evaluados en los siguientes momentos.

LÍNEA DE BASE Luego de la confirmación de elegibilidad, se invitará a los participantes a asistir a una visita de línea de base (esto debe realizarse dentro de las 8 semanas posteriores a la selección).

En la visita inicial, los participantes serán aleatorizados para permanecer solo con la atención estándar o para recibir la atención estándar más 52 infusiones semanales de Cuvitru.

Se entregará un diario de prueba a los participantes de ambos grupos y se realizarán las siguientes valoraciones:

• muestra de esputo de 24 horas
• Muestra de esputo inducida
• Evaluación de la función pulmonar
• Prueba de caminata de traslado incremental
• Muestras de sangre (aproximadamente 80 ml)
• Cuestionarios
• Eventos adversos
• Medicaciones concomitantes
• Recipiente de muestra provisto para muestra de esputo de 24 horas (semana 26)
• Prueba de embarazo (solo mujeres en edad fértil)

Para aquellos asignados al azar al grupo de intervención, se medirá el peso y se brindará capacitación para permitir la autoadministración del IMP en el hogar. La primera infusión de IMP tendrá lugar en la visita inicial. Las visitas de infusión semanales continuarán realizándose en el Royal Infirmary of Edinburgh hasta que se considere que el participante es competente para autoadministrarse en casa. En ese momento, se dispensará suficiente IMP (y suministro de contingencia) para permitir las infusiones semanales hasta la visita de la Semana 13.

SEMANALMENTE Todos los participantes completarán su diario al menos semanalmente para registrar eventos adversos, exacerbaciones y medicamentos concomitantes.

Una vez competentes, los participantes asignados al azar a la terapia de reemplazo de IgG se autoadministrarán una infusión semanal de IMP en el hogar (7 ± 2 días después de la infusión anterior). La fecha de infusión se registrará en el diario y la etiqueta del vial se adjuntará al documento de uso del IMP.

SEMANA 13 (solo grupo de terapia de reemplazo de IgG) Se pedirá a los participantes que asistan al hospital para una visita de infusión 13 semanas (±2 semanas) después de la visita inicial. Se repetirá una prueba de embarazo para las mujeres en edad fértil. La competencia de autoadministración se evaluará durante la infusión de IMP. Los viales usados/parcialmente usados ​​de IMP y las agujas se devolverán al equipo de investigación para su destrucción de acuerdo con la política local. Se dispensará un suministro de IMP para 3 meses (con contingencia, si se requiere) y los consumibles necesarios. El diario completado se devolverá al equipo de investigación y se emitirá un nuevo diario.

SEMANA 26

Los participantes asistirán a una visita a las 26 semanas (±2 semanas) después del inicio. Se realizará la siguiente evaluación:

• muestra de esputo de 24 horas
• Muestra de esputo inducida
• Evaluación de la función pulmonar
• Prueba incremental de caminata de traslado (ISWT)
• Muestras de sangre (aproximadamente 80 ml)
• Cuestionarios
• Eventos adversos
• Medicaciones concomitantes
• Recipiente de muestra provisto para 24 muestras de esputo (semana 52)

Todos los participantes devolverán su diario de prueba completo al equipo de investigación y se les entregará uno nuevo.

Solo para los participantes en el grupo de terapia de reemplazo de IgG, la competencia de autoadministración se evaluará durante la infusión de IMP. Se repetirá una prueba de embarazo para las mujeres en edad fértil. Los viales usados/parcialmente usados ​​de IMP y las agujas se devolverán al equipo de investigación para su destrucción de acuerdo con la política local. Se dispensará un suministro de IMP para 3 meses (con contingencia, si se requiere) y los consumibles necesarios.

SEMANA 39 (solo grupo de terapia de reemplazo de IgG) Se pedirá a los participantes que asistan al hospital para una visita de infusión 39 semanas (±2 semanas) después de la visita inicial. Se repetirá una prueba de embarazo para las mujeres en edad fértil. La competencia de autoadministración se evaluará durante la infusión de IMP. Los viales usados/parcialmente usados ​​de IMP y las agujas se devolverán al equipo de investigación para su destrucción de acuerdo con la política local. Se dispensará un suministro de IMP para 3 meses (con contingencia, si se requiere) y los consumibles necesarios. El diario completado se devolverá al equipo de investigación y se emitirá un nuevo diario.

SEMANA 52

Los participantes asistirán a la visita final a las 52 semanas (o un máximo de 54 semanas) después de la línea de base. Se realizará la siguiente evaluación:

• muestra de esputo de 24 horas
• Muestra de esputo inducida
• Evaluación de la función pulmonar
• Prueba incremental de caminata de traslado (ISWT)
• Muestras de sangre (aproximadamente 80 ml)
• Cuestionarios
• Eventos adversos
• Medicaciones concomitantes

Todos los participantes devolverán su diario de prueba completo al equipo de investigación.

Solo para los participantes en el grupo de terapia de reemplazo de IgG, todo el equipo de prueba se devolverá al equipo de investigación. Todos los viales de IMP y agujas usados/parcialmente usados ​​se devolverán al equipo de investigación para su destrucción de acuerdo con la política local.

SEGUIMIENTO 4 semanas (hasta un máximo de 5 semanas) después de la visita de la semana 52, el equipo de investigación se comunicará con el participante por teléfono para registrar cualquier evento adverso que haya ocurrido desde la visita anterior.

Esta llamada telefónica será el último contacto del equipo de investigación. Luego, los participantes regresarán a la atención clínica de rutina.