Immunoglobulinowa terapia zastępcza u pacjentów z niedoborem immunoglobulin podklasy 2 i rozstrzeniami oskrzeli

Tło Co to jest rozstrzenie oskrzeli? Rozstrzenie oskrzeli jest przewlekłym stanem powodującym niepełnosprawność spowodowanym trwającym stanem zapalnym i uszkodzeniem dróg oddechowych, u pacjentów cierpiących na przewlekły kaszel, przewlekłą produkcję plwociny i nawracające infekcje, które dotykają 4-6 na 1000 populacji w Wielkiej Brytanii.

Przyczyny rozstrzeni oskrzeli Istnieje wiele przyczyn rozstrzeni oskrzeli, przy czym najczęstszą przyczyną jest przebyta infekcja (29-42%). U około 30-53% nie można ustalić przyczyny rozstrzeni oskrzeli. Krajowe wytyczne zalecają badania przesiewowe w kierunku potencjalnie uleczalnych przyczyn, w tym niedoboru odporności, alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej, aktywnej środowiskowej infekcji bakteryjnej i mukowiscydozy, ponieważ wszystkie one mają terapie, które mogą zmienić postęp choroby.

Immunoglobuliny w rozstrzeniach oskrzeli Immunoglobulina A (IgA) i immunoglobulina G (IgG) to najczęściej spotykane przeciwciała w płucach, gdzie wraz z neutrofilami i makrofagami opsonizują patogeny i chronią organizm przed infekcją. Większość pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli wykazuje wyższe niż normalne poziomy przeciwciał IgG i IgA, co odzwierciedla wysoki stopień nawracających infekcji płuc i przewlekłego stanu zapalnego.

IgG ma cztery podklasy (1-4), które wiążą się i opsonizują różne rodzaje antygenów. IgG2 wiąże przede wszystkim polisacharydy i węglowodany znajdujące się w otoczkach bakteryjnych, ścianie komórkowej bakterii Gram-dodatnich oraz antygen O lipopolisacharydów znajdujących się na błonie zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych, co sprawia, że ​​IgG2 jest ważnym elementem klirensu bakteryjnego w płuco.

Częstość niedoboru IgG2 w ogólnej zdrowej populacji wynosi od 2 do 20% (N = 106). Badania pediatryczne wykazały, że niedobór IgG2 był najczęstszym niedoborem podklasy IgG, aw ich badaniu 10% miało już rozstrzenie oskrzeli.

Dotychczasowe badania oceniające częstość niedoboru IgG2 w rozstrzeniach oskrzeli były niewielkie u 56, 65 i 89 pacjentów z niedoborem podklasy IgG2 wahającym się od 5 do 29%.

Hipoteza/zasady Terapia zastępcza immunoglobulinami jest zalecana w przypadku niedoboru IgG, takiego jak pospolity zmienny niedobór odporności lub agammaglobulinemia, w celu zmniejszenia liczby zakażeń, ale toczy się międzynarodowa debata, czy pacjentom z niedoborem podklasy IgG należy proponować takie leczenie.

Hipoteza badaczy jest taka, że ​​terapia zastępcza IgG przyniesie korzyści pacjentom z niedoborem IgG2 z rozstrzeniami oskrzeli, zmniejszając obciążenie bakteryjne w drogach oddechowych i skracając czas do pierwszego zaostrzenia oraz zmniejszając ogólną częstość zaostrzeń.

PROJEKT BADANIA Będzie to otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie potwierdzające słuszność koncepcji z udziałem 20 pacjentów — 10 będzie otrzymywało cotygodniową podskórną terapię zastępczą IgG przez 52 tygodnie, a druga grupa nie będzie miała dodanego leczenia do standardowej opieki.

Technik będzie ślepy na leczenie pacjenta. Badacze wybrali minimalną liczbę pacjentów na grupę, aby ocenić wykonalność badania, a punkty końcowe dotyczące mechanizmu i skuteczności pomogą w podjęciu decyzji o punkcie końcowym i mocy tego punktu końcowego dla przyszłego badania z randomizacją (RCT).

Pacjenci będą oceniani w następujących punktach czasowych.

LINIA PODSTAWOWA Po potwierdzeniu kwalifikowalności uczestnicy zostaną zaproszeni na wizytę wyjściową (musi to nastąpić w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego).

Podczas wizyty początkowej uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do pozostania w ramach standardowej opieki lub do otrzymania standardowej opieki plus 52 cotygodniowych infuzji Cuvitru.

Uczestnikowi obu grup zostanie dostarczony dzienniczek próbny i zostaną przeprowadzone następujące oceny:

• 24-godzinna próbka plwociny
• Próbka indukowanej plwociny
• Ocena czynności płuc
• Przyrostowy test przejścia wahadłowego
• Próbki krwi (około 80 ml)
• Kwestionariusze
• Zdarzenia niepożądane
• Leki towarzyszące
• Pojemnik na próbki dostarczony na 24-godzinną próbkę plwociny (tydzień 26)
• Test ciążowy (tylko kobiety w wieku rozrodczym)

W przypadku osób przydzielonych losowo do grupy interwencyjnej zostanie zmierzona waga i zapewnione zostanie szkolenie umożliwiające samodzielne podawanie IMP w domu. Pierwsza infuzja IMP zostanie podana podczas wizyty wyjściowej. Cotygodniowe wizyty infuzyjne będą nadal odbywać się w szpitalu Royal Infirmary w Edynburgu, dopóki uczestnik nie zostanie uznany za zdolnego do samodzielnego podawania w domu. W tym czasie zostanie wydana wystarczająca ilość IMP (i zaopatrzenia awaryjnego), aby umożliwić cotygodniowe infuzje do wizyty w 13. tygodniu.

TYGODNIOWO Wszyscy uczestnicy będą uzupełniać swój dziennik co najmniej raz w tygodniu, aby odnotowywać zdarzenia niepożądane, zaostrzenia i jednocześnie stosowane leki.

Po uzyskaniu kompetencji uczestnicy przydzieleni losowo do terapii zastępczej IgG będą samodzielnie podawać cotygodniową infuzję IMP w domu (7 ± 2 dni po poprzedniej infuzji). Data infuzji zostanie odnotowana w dzienniczku i na naklejce fiolki dołączonej do dokumentu użycia IMP.

TYDZIEŃ 13 (tylko grupa IgG do terapii zastępczej) Uczestnicy zostaną poproszeni o przybycie do szpitala na wizytę infuzyjną 13 tygodni (±2 tygodnie) po wizycie wyjściowej. Test ciążowy zostanie powtórzony u kobiet w wieku rozrodczym. Podczas infuzji IMP oceniana będzie umiejętność samodzielnego podawania. Zużyte/częściowo zużyte fiolki IMP i igły zostaną zwrócone zespołowi badawczemu w celu zniszczenia zgodnie z lokalnymi zasadami. Zostanie wydana 3-miesięczna dostawa IMP (w razie potrzeby z ekwipunkiem awaryjnym) i niezbędnych materiałów eksploatacyjnych. Wypełniony dziennik zostanie zwrócony zespołowi badawczemu i zostanie wydany nowy dziennik.

TYDZIEŃ 26

Uczestnicy wezmą udział w wizycie po 26 tygodniach (±2 tygodnie) od linii bazowej. Przeprowadzona zostanie następująca ocena:

• 24-godzinna próbka plwociny
• Próbka indukowanej plwociny
• Ocena czynności płuc
• Przyrostowy test przejścia wahadłowego (ISWT)
• Próbki krwi (około 80 ml)
• Kwestionariusze
• Zdarzenia niepożądane
• Leki towarzyszące
• Pojemnik na próbki dostarczony na 24 próbki plwociny (tydzień 52)

Wszyscy uczestnicy zwrócą wypełniony dziennik próbny zespołowi badawczemu i otrzymają nowy.

W przypadku uczestników tylko z grupy terapii zastępczej IgG podczas infuzji IMP zostaną ocenione kompetencje w zakresie samodzielnego podawania. Test ciążowy zostanie powtórzony u kobiet w wieku rozrodczym. Zużyte/częściowo zużyte fiolki IMP i igły zostaną zwrócone zespołowi badawczemu w celu zniszczenia zgodnie z lokalnymi zasadami. Zostanie wydana 3-miesięczna dostawa IMP (w razie potrzeby z ekwipunkiem awaryjnym) i niezbędnych materiałów eksploatacyjnych.

TYDZIEŃ 39 (tylko grupa IgG do terapii zastępczej) Uczestnicy zostaną poproszeni o przybycie do szpitala na wizytę infuzyjną 39 tygodni (±2 tygodnie) po wizycie wyjściowej. Test ciążowy zostanie powtórzony u kobiet w wieku rozrodczym. Podczas infuzji IMP oceniana będzie umiejętność samodzielnego podawania. Zużyte/częściowo zużyte fiolki IMP i igły zostaną zwrócone zespołowi badawczemu w celu zniszczenia zgodnie z lokalnymi zasadami. Zostanie wydana 3-miesięczna dostawa IMP (w razie potrzeby z ekwipunkiem awaryjnym) i niezbędnych materiałów eksploatacyjnych. Wypełniony dziennik zostanie zwrócony zespołowi badawczemu i zostanie wydany nowy dziennik.

TYDZIEŃ 52

Uczestnicy wezmą udział w wizycie końcowej po 52 tygodniach (lub maksymalnie 54 tygodniach) po okresie wyjściowym. Przeprowadzona zostanie następująca ocena:

• 24-godzinna próbka plwociny
• Próbka indukowanej plwociny
• Ocena czynności płuc
• Przyrostowy test przejścia wahadłowego (ISWT)
• Próbki krwi (około 80 ml)
• Kwestionariusze
• Zdarzenia niepożądane
• Leki towarzyszące

Wszyscy uczestnicy zwrócą zespołowi badawczemu wypełniony dziennik próbny.

W przypadku uczestników tylko w grupie terapii zastępczej IgG cały sprzęt próbny zostanie zwrócony zespołowi badawczemu. Wszystkie zużyte/częściowo zużyte fiolki IMP i igły zostaną zwrócone zespołowi badawczemu w celu zniszczenia zgodnie z lokalną polityką.

KONTROLA 4 tygodnie (maksymalnie 5 tygodni) po 52-tygodniowej wizycie zespół badawczy skontaktuje się telefonicznie z uczestnikiem w celu odnotowania wszelkich zdarzeń niepożądanych, które miały miejsce od poprzedniej wizyty.

Ta rozmowa telefoniczna będzie ostatnim kontaktem zespołu badawczego. Następnie uczestnicy powrócą do rutynowej opieki klinicznej.