Immunglobulin-Ersatztherapie für Patienten mit Immunglobulin-G-Subklasse-2-Mangel und Bronchiektasen

Hintergrund Was ist Bronchiektasie? Bronchiektasie ist eine chronische Behinderung aufgrund dauerhaft entzündeter und geschädigter Atemwege bei Patienten mit chronischem Husten, chronischer Auswurfproduktion und wiederkehrenden Infektionen, von denen 4-6 von 1.000 Einwohnern im Vereinigten Königreich betroffen sind.

Ursachen für Bronchiektasen Es gibt eine Vielzahl von Ursachen für Bronchiektasen, wobei frühere Infektionen die häufigste Ursache sind (29–42 %). Bei etwa 30-53% kann bei Bronchiektasen keine Ursache festgestellt werden. Nationale Richtlinien empfehlen ein Screening auf potenziell behandelbare Ursachen, darunter Immunschwäche, allergische bronchopulmonale Aspergillose, aktive umweltbedingte bakterielle Infektionen und zystische Fibrose, da für alle Therapien vorhanden sind, die den Krankheitsverlauf verändern können.

Immunglobuline bei Bronchiektasie Immunglobulin A (IgA) und Immunglobulin G (IgG) sind die häufigsten Antikörper in der Lunge, wo sie Krankheitserreger opsonisieren und den Körper zusammen mit Neutrophilen und Makrophagen vor Infektionen schützen. Die meisten Bronchiektasen-Patienten weisen höhere IgG- und IgA-Antikörperspiegel als normal auf, was den hohen Grad wiederkehrender Lungeninfektionen und chronischer Entzündungen widerspiegelt.

IgG hat vier Unterklassen (1-4), die an verschiedene Arten von Antigenen binden und opsonisieren. IgG2 bindet hauptsächlich Polysaccharide und Kohlenhydrate, die in Bakterienkapseln, der Zellwand von grampositiven Bakterien und dem O-Antigen von Lipopolysacchariden auf der äußeren Membran von gramnegativen Bakterien zu finden sind, was IgG2 zu einem wichtigen Bestandteil der bakteriellen Clearance macht Lunge.

Die Häufigkeit des IgG2-Mangels in der gesunden Allgemeinbevölkerung liegt zwischen 2 und 20 % (N = 106). Pädiatrische Studien zeigen, dass IgG2-Mangel der häufigste IgG-Subklassen-Mangel war, und in ihrer Studie hatten 10 % bereits Bronchiektasen.

Bisherige Studien zur Untersuchung der Häufigkeit von IgG2-Mangel bei Bronchiektasen waren bei 56, 65 und 89 Patienten mit IgG2-Unterklassenmangel gering und schwankten zwischen 5 und 29 %.

Hypothese/Begründung Eine Immunglobulin-Ersatztherapie wird für IgG-Mangel, wie z. B. allgemeine variable Immunschwäche oder Agammaglobulinämie, empfohlen, um Infektionen zu reduzieren, aber es wird international diskutiert, ob Patienten mit IgG-Subklassen-Mangel eine solche Behandlung angeboten werden sollte.

Die Hypothese der Forscher ist, dass die IgG-Ersatztherapie IgG2-defizienten Patienten mit Bronchiektasen zugute kommt, indem sie die bakterielle Belastung in den Atemwegen reduziert und die Zeit bis zur ersten Exazerbation verkürzt und die Gesamthäufigkeit der Exazerbationen verringert.

STUDIENDESIGN Dies wird eine offene, randomisierte, kontrollierte Proof-of-Concept-Studie mit 20 Patienten sein – 10 Patienten erhalten 52 Wochen lang eine wöchentliche subkutane IgG-Ersatztherapie und die andere Gruppe keine zusätzliche Behandlung zur Standardbehandlung.

Der Techniker ist für die Behandlung des Patienten blind. Die Prüfärzte haben das Minimum an Patienten pro Gruppe ausgewählt, um die Durchführbarkeit der Studie zu bewerten, und die Endpunkte zu Mechanismus und Wirksamkeit werden bei der Entscheidung über den Endpunkt und die Aussagekraft dieses Endpunkts für eine zukünftige randomisierte kontrollierte Studie (RCT) helfen.

Die Patienten werden zu den folgenden Zeitpunkten untersucht.

BASELINE Nach Bestätigung der Berechtigung werden die Teilnehmer zu einem Baseline-Besuch eingeladen (dieser muss innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening stattfinden).

Beim Baseline-Besuch werden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, ob sie nur die Standardversorgung erhalten oder die Standardversorgung plus 52 wöchentliche Cuvitru-Infusionen erhalten.

Den Teilnehmern beider Gruppen wird ein Versuchstagebuch zur Verfügung gestellt, und die folgenden Bewertungen werden vorgenommen:

• 24-Stunden-Sputumprobe
• Induzierte Sputumprobe
• Beurteilung der Lungenfunktion
• Inkrementeller Shuttle-Gehtest
• Blutproben (ca. 80 ml)
• Fragebögen
• Nebenwirkungen
• Begleitmedikation
• Probenbehälter für 24-Stunden-Sputumprobe bereitgestellt (Woche 26)
• Schwangerschaftstest (nur Frauen im gebärfähigen Alter)

Für diejenigen, die in die Interventionsgruppe randomisiert wurden, wird das Gewicht gemessen und es wird eine Schulung angeboten, um die Selbstverabreichung des IMP zu Hause zu ermöglichen. Die erste IMP-Infusion findet beim Baseline-Besuch statt. Wöchentliche Infusionsbesuche finden weiterhin in der Royal Infirmary of Edinburgh statt, bis der Teilnehmer als kompetent erachtet wird, sich zu Hause selbst zu verabreichen. Zu diesem Zeitpunkt wird ausreichend IMP (und Notversorgung) abgegeben, um wöchentliche Infusionen bis zum Besuch in Woche 13 zu ermöglichen.

WÖCHENTLICH Alle Teilnehmer vervollständigen ihr Tagebuch mindestens wöchentlich, um unerwünschte Ereignisse, Exazerbationen und Begleitmedikationen aufzuzeichnen.

Sobald sie kompetent sind, verabreichen sich die Teilnehmer, die für die IgG-Ersatztherapie randomisiert wurden, selbst eine wöchentliche Infusion von IMP zu Hause (7 ± 2 Tage nach der vorherigen Infusion). Das Datum der Infusion wird im Tagebuch festgehalten und auf dem Aufkleber der Durchstechflasche angebracht, um die Verwendung von IMP zu dokumentieren.

WOCHE 13 (nur IgG-Ersatztherapie-Gruppe) Die Teilnehmer werden gebeten, 13 Wochen (±2 Wochen) nach dem Ausgangsbesuch zu einem Infusionsbesuch im Krankenhaus zu erscheinen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Schwangerschaftstest wiederholt. Die Kompetenz zur Selbstverabreichung wird während der IMP-Infusion beurteilt. Benutzte/teilweise benutzte Fläschchen mit IMP und Nadeln werden zur Vernichtung gemäß den örtlichen Richtlinien an das Forschungsteam zurückgegeben. Eine 3-Monats-Versorgung mit IMP (mit Kontingent, falls erforderlich) und notwendigen Verbrauchsmaterialien wird ausgegeben. Das ausgefüllte Tagebuch wird an das Forschungsteam zurückgegeben und ein neues Tagebuch ausgestellt.

WOCHE 26

Die Teilnehmer werden 26 Wochen (± 2 Wochen) nach der Grundlinie an einem Besuch teilnehmen. Es findet folgende Bewertung statt:

• 24-Stunden-Sputumprobe
• Induzierte Sputumprobe
• Beurteilung der Lungenfunktion
• Inkrementeller Shuttle-Walk-Test (ISWT)
• Blutproben (ca. 80 ml)
• Fragebögen
• Nebenwirkungen
• Begleitmedikation
• Probentopf bereitgestellt für 24 Sputumproben (Woche 52)

Alle Teilnehmer geben ihr ausgefülltes Studientagebuch an das Forschungsteam zurück und erhalten ein neues.

Nur bei Teilnehmern der IgG-Ersatztherapiegruppe wird die Selbstverabreichungskompetenz während der IMP-Infusion bewertet. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Schwangerschaftstest wiederholt. Benutzte/teilweise benutzte Fläschchen mit IMP und Nadeln werden zur Vernichtung gemäß den örtlichen Richtlinien an das Forschungsteam zurückgegeben. Eine 3-Monats-Versorgung mit IMP (mit Kontingent, falls erforderlich) und notwendigen Verbrauchsmaterialien wird ausgegeben.

WOCHE 39 (nur IgG-Ersatztherapie-Gruppe) Die Teilnehmer werden gebeten, 39 Wochen (±2 Wochen) nach dem Ausgangsbesuch das Krankenhaus für einen Infusionsbesuch aufzusuchen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Schwangerschaftstest wiederholt. Die Kompetenz zur Selbstverabreichung wird während der IMP-Infusion beurteilt. Benutzte/teilweise benutzte Fläschchen mit IMP und Nadeln werden zur Vernichtung gemäß den örtlichen Richtlinien an das Forschungsteam zurückgegeben. Eine 3-Monats-Versorgung mit IMP (mit Kontingent, falls erforderlich) und notwendigen Verbrauchsmaterialien wird ausgegeben. Das ausgefüllte Tagebuch wird an das Forschungsteam zurückgegeben und ein neues Tagebuch ausgestellt.

WOCHE 52

Die Teilnehmer nehmen am letzten Besuch 52 Wochen (oder maximal 54 Wochen) nach der Grundlinie teil. Es findet folgende Bewertung statt:

• 24-Stunden-Sputumprobe
• Induzierte Sputumprobe
• Beurteilung der Lungenfunktion
• Inkrementeller Shuttle-Walk-Test (ISWT)
• Blutproben (ca. 80 ml)
• Fragebögen
• Nebenwirkungen
• Begleitmedikation

Alle Teilnehmer geben ihr ausgefülltes Studientagebuch an das Forschungsteam zurück.

Nur für Teilnehmer der IgG-Ersatztherapiegruppe wird die gesamte Versuchsausrüstung an das Forschungsteam zurückgegeben. Alle benutzten/teilweise benutzten Fläschchen mit IMP und Nadeln werden zur Vernichtung gemäß den lokalen Richtlinien an das Forschungsteam zurückgegeben.

NACHVERFOLGUNG 4 Wochen (bis maximal 5 Wochen) nach dem 52-wöchigen Besuch wird das Forschungsteam den Teilnehmer telefonisch kontaktieren, um alle unerwünschten Ereignisse aufzuzeichnen, die seit dem vorherigen Besuch aufgetreten sind.

Dieses Telefonat ist der letzte Kontakt des Forschungsteams. Die Teilnehmer kehren dann zur routinemäßigen klinischen Versorgung zurück.