Immunoglobulinesubstitutietherapie voor immunoglobuline G subklasse 2-deficiënte patiënten met bronchiëctasie

Achtergrond Wat is bronchiëctasie? Bronchiëctasie is een chronische invaliderende aandoening als gevolg van permanent ontstoken en beschadigde luchtwegen bij patiënten die lijden aan chronische hoest, chronische sputumproductie en terugkerende infecties die 4-6 per 1.000 inwoners in het VK treffen.

Oorzaken van bronchiëctasie Er zijn verschillende oorzaken van bronchiëctasie, waarbij infectie in het verleden de meest voorkomende oorzaak is (29-42%). Bij ongeveer 30-53% kan geen oorzaak worden vastgesteld bij bronchiëctasie. Nationale richtlijnen bevelen screening aan op oorzaken die mogelijk behandelbaar zijn, waaronder immuundeficiëntie, allergische bronchopulmonale aspergillose, actieve omgevingsbacteriële infectie en cystische fibrose, aangezien ze allemaal therapieën hebben die de ziekteprogressie kunnen veranderen.

Immunoglobulinen bij bronchiëctasie Immunoglobuline A (IgA) en immunoglobuline G (IgG) zijn de meest voorkomende antilichamen die in de longen worden aangetroffen, waar ze samen met neutrofielen en macrofagen ziekteverwekkers opsoniseren en het lichaam beschermen tegen infectie. De meeste bronchiëctasiepatiënten vertonen hogere IgG- en IgA-antilichaamniveaus dan normaal, wat de hoge mate van recidiverende longinfecties en chronische ontsteking weerspiegelt.

IgG heeft vier subklassen (1-4), die binden aan verschillende soorten antigenen en deze opsoniseren. IgG2 bindt voornamelijk polysacchariden en koolhydraten die worden aangetroffen in bacteriële capsules, de celwand in grampositieve bacteriën en het O-antigeen van lipopolysacchariden die worden aangetroffen op het buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën, waardoor IgG2 een belangrijk onderdeel is van de bacteriële klaring in de long.

De frequentie van IgG2-deficiëntie in de algemeen gezonde populatie ligt tussen 2 en 20% (N = 106). Pediatrische studies tonen aan dat IgG2-deficiëntie de meest voorkomende IgG-subklassedeficiëntie was, en in hun studie had 10% al bronchiëctasie.

Studies die tot nu toe de frequentie van IgG2-deficiëntie bij bronchiëctasie hebben onderzocht, waren klein bij 56, 65 en 89 patiënten met IgG2-subklassedeficiëntie variërend tussen 5 en 29%.

Hypothese/grondgedachte Immunoglobulinesubstitutietherapie wordt aanbevolen voor IgG-deficiëntie, zoals algemene variabele immunodeficiëntie of agammaglobulinemie, om infecties te verminderen, maar er is internationale discussie of patiënten met IgG-subklassedeficiëntie een dergelijke behandeling moeten worden aangeboden.

De hypothese van de onderzoekers is dat IgG-vervangende therapie IgG2-deficiënte patiënten met bronchiëctasie ten goede zal komen door de bacteriële belasting in de luchtwegen te verminderen en de tijd tot de eerste exacerbatie te verkorten en de algehele exacerbatiefrequentie te verminderen.

ONDERZOEKSOPZET Dit wordt een open-label proof of concept gerandomiseerde gecontroleerde studie bij 20 patiënten: 10 patiënten krijgen wekelijks subcutane IgG-substitutietherapie gedurende 52 weken en de andere groep krijgt geen aanvullende behandeling aan de standaardzorg.

De technicus zal blind zijn voor de behandeling van de patiënt. De onderzoekers hebben het minimale aantal patiënten per groep gekozen om de haalbaarheid van de studie te beoordelen en eindpunten op mechanisme en werkzaamheid zullen helpen bij het bepalen van het eindpunt en de kracht van dit eindpunt voor een toekomstige gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT).

Patiënten worden op de volgende tijdstippen beoordeeld.

BASELINE Na bevestiging van geschiktheid worden deelnemers uitgenodigd voor een baselinebezoek (dit moet binnen 8 weken na screening plaatsvinden).

Bij het basisbezoek worden de deelnemers gerandomiseerd om alleen standaardzorg te krijgen of om standaardzorg plus 52 wekelijkse infusies met Cuvitru te krijgen.

Aan de deelnemers van beide groepen wordt een proefdagboek verstrekt en de volgende beoordelingen worden gemaakt:

• 24-uurs sputummonster
• Geïnduceerd sputummonster
• Beoordeling van de longfunctie
• Incrementele shuttle-looptest
• Bloedmonsters (ongeveer 80 ml)
• Vragenlijsten
• Bijwerkingen
• Gelijktijdige medicijnen
• Monsterpot voor 24-uurs sputummonster (week 26)
• Zwangerschapstest (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd)

Voor degenen die gerandomiseerd zijn naar de interventiegroep, zal het gewicht worden gemeten en zal training worden gegeven om zelftoediening van het IMP thuis mogelijk te maken. De eerste infusie van IMP vindt plaats tijdens het basisbezoek. Wekelijkse infusiebezoeken blijven plaatsvinden in de Royal Infirmary van Edinburgh totdat de deelnemer bekwaam wordt geacht om zichzelf thuis toe te dienen. Op dat moment zal er voldoende IMP (en onvoorziene voorraad) worden verstrekt om wekelijkse infusies mogelijk te maken tot het bezoek in week 13.

WEKELIJKS Alle deelnemers vullen hun dagboek minstens wekelijks in om bijwerkingen, exacerbaties en gelijktijdige medicatie te noteren.

Eenmaal competent, zullen deelnemers die gerandomiseerd zijn voor IgG-vervangende therapie, zelf een wekelijkse infusie van IMP thuis toedienen (7 ± 2 dagen na de vorige infusie). De datum van infusie wordt genoteerd in het dagboek en de sticker op de injectieflacon wordt bevestigd om het gebruik van IMP te documenteren.

WEEK 13 (Alleen IgG-substitutietherapiegroep) Deelnemers wordt gevraagd om 13 weken (±2 weken) na het basisbezoek naar het ziekenhuis te komen voor een infusiebezoek. Een zwangerschapstest zal worden herhaald voor vrouwen die zwanger kunnen worden. De competentie voor zelftoediening zal worden beoordeeld tijdens IMP-infusie. Gebruikte/gedeeltelijk gebruikte injectieflacons met IMP en naalden worden teruggestuurd naar het onderzoeksteam voor vernietiging volgens het lokale beleid. Een voorraad IMP voor 3 maanden (met onvoorziene uitgaven, indien nodig) en noodzakelijke verbruiksartikelen worden verstrekt. Het ingevulde dagboek wordt teruggegeven aan het onderzoeksteam en er wordt een nieuw dagboek verstrekt.

WEEK 26

Deelnemers zullen 26 weken (±2 weken) na baseline een bezoek bijwonen. De volgende beoordeling vindt plaats:

• 24-uurs sputummonster
• Geïnduceerd sputummonster
• Beoordeling van de longfunctie
• Incrementele shuttle-looptest (ISWT)
• Bloedmonsters (ongeveer 80 ml)
• Vragenlijsten
• Bijwerkingen
• Gelijktijdige medicijnen
• Monsterpot voor 24 sputummonsters (week 52)

Alle deelnemers sturen hun ingevulde proefdagboek terug naar het onderzoeksteam en krijgen een nieuw exemplaar.

Alleen voor deelnemers aan de IgG-vervangende therapiegroep zal de competentie voor zelftoediening worden beoordeeld tijdens IMP-infusie. Een zwangerschapstest zal worden herhaald voor vrouwen die zwanger kunnen worden. Gebruikte/gedeeltelijk gebruikte injectieflacons met IMP en naalden worden teruggestuurd naar het onderzoeksteam voor vernietiging volgens het lokale beleid. Een voorraad IMP voor 3 maanden (met onvoorziene uitgaven, indien nodig) en noodzakelijke verbruiksartikelen worden verstrekt.

WEEK 39 (Alleen IgG-substitutietherapiegroep) Deelnemers wordt gevraagd om 39 weken (± 2 weken) na het baselinebezoek naar het ziekenhuis te komen voor een infusiebezoek. Een zwangerschapstest zal worden herhaald voor vrouwen die zwanger kunnen worden. De competentie voor zelftoediening zal worden beoordeeld tijdens IMP-infusie. Gebruikte/gedeeltelijk gebruikte injectieflacons met IMP en naalden worden teruggestuurd naar het onderzoeksteam voor vernietiging volgens het lokale beleid. Een voorraad IMP voor 3 maanden (met onvoorziene uitgaven, indien nodig) en noodzakelijke verbruiksartikelen worden verstrekt. Het ingevulde dagboek wordt teruggegeven aan het onderzoeksteam en er wordt een nieuw dagboek verstrekt.

WEEK 52

Deelnemers zullen het laatste bezoek 52 weken (of maximaal 54 weken) na baseline bijwonen. De volgende beoordeling vindt plaats:

• 24-uurs sputummonster
• Geïnduceerd sputummonster
• Beoordeling van de longfunctie
• Incrementele shuttle-looptest (ISWT)
• Bloedmonsters (ongeveer 80 ml)
• Vragenlijsten
• Bijwerkingen
• Gelijktijdige medicijnen

Alle deelnemers zullen hun ingevulde proefdagboek teruggeven aan het onderzoeksteam.

Alleen voor deelnemers aan de IgG-vervangende therapiegroep wordt alle proefapparatuur teruggestuurd naar het onderzoeksteam. Alle (gedeeltelijk) gebruikte injectieflacons met IMP en naalden worden teruggestuurd naar het onderzoeksteam voor vernietiging volgens het lokale beleid.

FOLLOW-UP 4 weken (tot een maximum van 5 weken) na het bezoek van 52 weken zal het onderzoeksteam telefonisch contact opnemen met de deelnemer om eventuele bijwerkingen te noteren die sinds het vorige bezoek hebben plaatsgevonden.

Dit telefoontje is het laatste contact van het onderzoeksteam. Daarna keren de deelnemers terug naar de reguliere klinische zorg.