Terapia sostitutiva con immunoglobuline per pazienti con deficit di sottoclasse 2 di immunoglobuline G con bronchiectasie

Contesto Cos'è la bronchiectasia? La bronchiectasia è una condizione invalidante cronica dovuta a vie aeree permanentemente infiammate e danneggiate con pazienti che soffrono di tosse cronica, produzione cronica di espettorato e infezioni ricorrenti che colpiscono 4-6 persone su 1.000 nel Regno Unito.

Cause di bronchiectasie Ci sono una varietà di cause di bronchiectasie con un'infezione pregressa che è la causa più comune (29-42%). In circa il 30-53% non è possibile identificare alcuna causa nelle bronchiectasie. Le linee guida nazionali raccomandano lo screening per le cause potenzialmente curabili tra cui l'immunodeficienza, l'aspergillosi broncopolmonare allergica, l'infezione batterica ambientale attiva e la fibrosi cistica, poiché tutte dispongono di terapie che possono alterare la progressione della malattia.

Immunoglobuline nelle bronchiectasie L'immunoglobulina A (IgA) e l'immunoglobulina G (IgG) sono gli anticorpi più comuni trovati nel polmone, dove opsonizzano i patogeni e proteggono il corpo dalle infezioni insieme ai neutrofili e ai macrofagi. La maggior parte dei pazienti con bronchiectasie mostra livelli di anticorpi IgG e IgA più alti del normale, il che riflette l'alto grado di infezioni polmonari ricorrenti e infiammazione cronica.

Le IgG hanno quattro sottoclassi (1-4), che si legano e opsonizzano diversi tipi di antigeni. L'IgG2 lega principalmente i polisaccaridi e i carboidrati che si trovano nelle capsule batteriche, la parete cellulare nei batteri gram-positivi e l'antigene O dei lipopolisaccaridi che si trova sulla membrana esterna dei batteri gram-negativi, il che rende l'IgG2 una parte importante della clearance batterica nel polmone.

La frequenza del deficit di IgG2 nella popolazione sana generale è compresa tra il 2 e il 20% (N = 106). Studi pediatrici mostrano che il deficit di IgG2 era il deficit di sottoclasse di IgG più frequente e nel loro studio il 10% aveva già bronchiectasie.

Gli studi fino ad oggi che hanno indagato la frequenza del deficit di IgG2 nelle bronchiectasie sono stati piccoli in 56, 65 e 89 pazienti con deficit della sottoclasse di IgG2 variabile tra il 5 e il 29%.

Ipotesi/motivazione La terapia sostitutiva con immunoglobuline è raccomandata per il deficit di IgG come l'immunodeficienza variabile comune o l'agammaglobulinemia per ridurre le infezioni, ma vi è un dibattito internazionale se ai pazienti con deficit della sottoclasse di IgG debba essere offerto tale trattamento.

L'ipotesi dei ricercatori è che la terapia sostitutiva di IgG beneficerà i pazienti con deficit di IgG2 con bronchiectasie riducendo la carica batterica nelle vie aeree e riducendo il tempo alla prima riacutizzazione e riducendo la frequenza complessiva di riacutizzazione.

DISEGNO DELLO STUDIO Questo sarà uno studio controllato randomizzato in aperto con prova di concetto in 20 pazienti: 10 riceveranno una terapia sostitutiva IgG sottocutanea settimanale per 52 settimane e l'altro gruppo nessun trattamento aggiuntivo alle cure standard.

Il tecnico sarà cieco al trattamento del paziente. I ricercatori hanno scelto il numero minimo di pazienti per gruppo per valutare la fattibilità dello studio e gli endpoint su meccanismo ed efficacia aiuteranno a decidere l'endpoint e la potenza di questo endpoint per un futuro studio controllato randomizzato (RCT).

I pazienti saranno valutati nei seguenti momenti.

LINEA DI BASE Dopo la conferma dell'idoneità, i partecipanti saranno invitati a partecipare a una visita di base (che deve avvenire entro 8 settimane dallo screening).

Alla visita di base, i partecipanti saranno randomizzati per rimanere solo con le cure standard o per ricevere le cure standard più 52 infusioni settimanali di Cuvitru.

Verrà fornito un diario di prova ai partecipanti di entrambi i gruppi e verranno effettuate le seguenti valutazioni:

• Campione di espettorato delle 24 ore
• Campione di espettorato indotto
• Valutazione della funzionalità polmonare
• Test di camminata incrementale dello shuttle
• Campioni di sangue (circa 80 ml)
• Questionari
• Eventi avversi
• Farmaci concomitanti
• Contenitore per campioni fornito per il campione di espettorato di 24 ore (settimana 26)
• Test di gravidanza (solo donne in età fertile)

Per quelli randomizzati al gruppo di intervento, verrà misurato il peso e verrà fornita una formazione per consentire l'autosomministrazione dell'IMP a casa. La prima infusione di IMP avverrà alla visita basale. Le visite settimanali di infusione continueranno a svolgersi presso la Royal Infirmary di Edimburgo fino a quando il partecipante non sarà ritenuto competente per l'auto-somministrazione a casa. In quel momento, verranno dispensati IMP (e scorte di emergenza) sufficienti per consentire le infusioni settimanali fino alla visita della Settimana 13.

SETTIMANALE Tutti i partecipanti completeranno il proprio diario almeno una volta alla settimana per registrare eventi avversi, esacerbazioni e farmaci concomitanti.

Una volta competenti, i partecipanti randomizzati alla terapia sostitutiva con IgG si autosomministrano un'infusione settimanale di IMP a casa (7 ± 2 giorni dopo l'infusione precedente). La data dell'infusione verrà registrata nel diario e l'adesivo del flaconcino allegato al documento di utilizzo IMP.

SETTIMANA 13 (solo gruppo di terapia sostitutiva IgG) Ai partecipanti verrà chiesto di recarsi in ospedale per una visita di infusione 13 settimane (± 2 settimane) dopo la visita di riferimento. Un test di gravidanza verrà ripetuto per le donne in età fertile. La capacità di autosomministrazione sarà valutata durante l'infusione di IMP. Le fiale usate/parzialmente usate di IMP e gli aghi verranno restituiti al gruppo di ricerca per la distruzione secondo la politica locale. Verrà erogata una fornitura di 3 mesi di IMP (con contingenza, se necessario) e dei materiali di consumo necessari. Il diario completato verrà restituito al gruppo di ricerca e verrà emesso un nuovo diario.

SETTIMANA 26

I partecipanti parteciperanno a una visita a 26 settimane (± 2 settimane) dopo il basale. Si svolgerà la seguente valutazione:

• Campione di espettorato delle 24 ore
• Campione di espettorato indotto
• Valutazione della funzionalità polmonare
• Incremental Shuttle Walk Test (ISWT)
• Campioni di sangue (circa 80 ml)
• Questionari
• Eventi avversi
• Farmaci concomitanti
• Contenitore per campioni fornito per 24 campioni di espettorato (settimana 52)

Tutti i partecipanti restituiranno il loro diario di prova completato al gruppo di ricerca e ne verrà rilasciato uno nuovo.

Solo per i partecipanti al gruppo di terapia sostitutiva con IgG, la competenza all'autosomministrazione sarà valutata durante l'infusione di IMP. Un test di gravidanza verrà ripetuto per le donne in età fertile. Le fiale usate/parzialmente usate di IMP e gli aghi verranno restituiti al gruppo di ricerca per la distruzione secondo la politica locale. Verrà erogata una fornitura di 3 mesi di IMP (con contingenza, se necessario) e dei materiali di consumo necessari.

SETTIMANA 39 (solo gruppo di terapia sostitutiva IgG) Ai partecipanti verrà chiesto di recarsi in ospedale per una visita di infusione 39 settimane (± 2 settimane) dopo la visita di riferimento. Un test di gravidanza verrà ripetuto per le donne in età fertile. La capacità di autosomministrazione sarà valutata durante l'infusione di IMP. Le fiale usate/parzialmente usate di IMP e gli aghi verranno restituiti al gruppo di ricerca per la distruzione secondo la politica locale. Verrà erogata una fornitura di 3 mesi di IMP (con contingenza, se necessario) e dei materiali di consumo necessari. Il diario completato verrà restituito al gruppo di ricerca e verrà emesso un nuovo diario.

SETTIMANA 52

I partecipanti parteciperanno alla visita finale a 52 settimane (o a un massimo di 54 settimane) dopo il basale. Si svolgerà la seguente valutazione:

• Campione di espettorato delle 24 ore
• Campione di espettorato indotto
• Valutazione della funzionalità polmonare
• Incremental Shuttle Walk Test (ISWT)
• Campioni di sangue (circa 80 ml)
• Questionari
• Eventi avversi
• Farmaci concomitanti

Tutti i partecipanti restituiranno il loro diario di prova completato al gruppo di ricerca.

Solo per i partecipanti al gruppo di terapia sostitutiva IgG, tutta l'attrezzatura di prova verrà restituita al team di ricerca. Tutte le fiale di IMP e gli aghi usati/parzialmente usati saranno restituiti al gruppo di ricerca per la distruzione secondo la politica locale.

FOLLOW-UP 4 settimane (fino a un massimo di 5 settimane) dopo la visita di 52 settimane, il team di ricerca contatterà il partecipante per telefono per registrare eventuali eventi avversi che si sono verificati dalla visita precedente.

Questa telefonata sarà l'ultimo contatto del gruppo di ricerca. I partecipanti torneranno quindi alle cure cliniche di routine.