Imunoglobulinová substituční terapie u pacientů s deficitem imunoglobulinu G podtřídy 2 s bronchiektázií

Pozadí Co je bronchiektázie? Bronchiektázie je chronický invalidizující stav způsobený trvale zanícenými a poškozenými dýchacími cestami s pacienty trpícími chronickým kašlem, chronickou produkcí sputa a opakujícími se infekcemi, které postihují 4–6 z 1000 populací ve Spojeném království.

Příčiny bronchiektázie Existuje celá řada příčin bronchiektázie, přičemž nejčastější příčinou je prodělaná infekce (29–42 %). Asi u 30–53 % nelze u bronchiektázie identifikovat žádnou příčinu. Národní směrnice doporučují screening na příčiny, které jsou potenciálně léčitelné, včetně imunitní nedostatečnosti, alergické bronchopulmonální aspergilózy, aktivní environmentální bakteriální infekce a cystické fibrózy, protože všechny mají terapie, které mohou změnit progresi onemocnění.

Imunoglobuliny při bronchiektázii Imunoglobulin A (IgA) a imunoglobulin G (IgG) jsou nejběžnější protilátky nalezené v plicích, kde opsonizují patogeny a spolu s neutrofily a makrofágy chrání tělo před infekcí. Většina pacientů s bronchiektáziemi vykazuje vyšší než normální hladiny protilátek IgG a IgA, což odráží vysoký stupeň recidivujících plicních infekcí a chronického zánětu.

IgG má čtyři podtřídy (1-4), které se vážou na různé druhy antigenů a opsonizují je. IgG2 primárně váže polysacharidy a sacharidy, které se nacházejí v bakteriálních pouzdrech, buněčnou stěnu u grampozitivních bakterií a O-antigen lipopolysacharidů nacházející se na vnější membráně gramnegativních bakterií, díky čemuž je IgG2 důležitou součástí bakteriální clearance v plíce.

Frekvence deficitu IgG2 v běžné zdravé populaci leží mezi 2 až 20 % (N = 106). Pediatrické studie ukazují, že deficit IgG2 byl nejčastějším deficitem podtřídy IgG a v jejich studii 10 % již mělo bronchiektázie.

Dosavadní studie zkoumající frekvenci deficitu IgG2 u bronchiektázií byly malé u 56, 65 a 89 pacientů s deficitem podtřídy IgG2 v rozmezí 5 až 29 %.

Hypotéza/Odůvodnění Imunoglobulinová substituční terapie se doporučuje pro deficit IgG, jako je běžná variabilní imunodeficience nebo agamaglobulinémie, aby se snížil počet infekcí, ale existuje mezinárodní diskuse, zda by měla být pacientům s deficitem podtřídy IgG nabídnuta taková léčba.

Hypotéza výzkumníků je, že substituční terapie IgG bude přínosem pro pacienty s deficitem IgG2 s bronchiektáziemi tím, že sníží bakteriální zátěž v dýchacích cestách a zkrátí dobu do první exacerbace a sníží celkovou frekvenci exacerbací.

NÁVRH STUDIE Půjde o otevřenou randomizovanou kontrolovanou studii proof of concept u 20 pacientů – 10 bude dostávat týdenní subkutánní substituční léčbu IgG po dobu 52 týdnů a druhá skupina nebude dostávat žádnou další léčbu ke standardní péči.

Technik bude zaslepený k léčbě pacienta. Vyšetřovatelé zvolili minimální počet pacientů na skupinu pro posouzení proveditelnosti studie a koncové body týkající se mechanismu a účinnosti pomohou při rozhodování o koncovém bodu a síle tohoto koncového bodu pro budoucí randomizovanou kontrolovanou studii (RCT).

Pacienti budou hodnoceni v následujících časových bodech.

ZÁKLADNÍ STAV Po potvrzení způsobilosti budou účastníci pozváni k účasti na základní návštěvě (musí proběhnout do 8 týdnů od screeningu).

Při vstupní návštěvě budou účastníci randomizováni tak, aby zůstali na standardní péči sami nebo aby dostali standardní péči plus 52 týdenních infuzí Cuvitru.

Účastníkům obou skupin bude poskytnut zkušební deník a budou provedena následující hodnocení:

• 24hodinový vzorek sputa
• Vzorek indukovaného sputa
• Hodnocení funkce plic
• Přírůstkový test chůzí raketoplánu
• Vzorky krve (přibližně 80 ml)
• Dotazníky
• Nežádoucí příhody
• Doprovodné léky
• Vzorkovací nádoba pro 24hodinový vzorek sputa (26. týden)
• Těhotenský test (pouze ženy ve fertilním věku)

U těch, kteří byli randomizováni do intervenční skupiny, bude změřena hmotnost a bude poskytnuto školení, které umožní samoaplikaci IMP doma. První infuze IMP se podá při základní návštěvě. Týdenní infuzní návštěvy se budou i nadále konat na Royal Infirmary v Edinburghu, dokud nebude účastník uznán za způsobilého k samostatnému podávání doma. V takové době bude vydáno dostatečné množství IMP (a pohotovostní zásoba), aby bylo možné týdenní infuze až do návštěvy ve 13. týdnu.

TÝDENNĚ ​​Všichni účastníci si vyplní svůj deník alespoň jednou týdně, aby zaznamenali nežádoucí příhody, exacerbace a souběžně užívané léky.

Jakmile budou kompetentní, účastníci randomizovaní k substituční léčbě IgG si sami podají týdenní infuzi IMP doma (7±2 dny po předchozí infuzi). Datum infuze bude zaznamenáno do deníku a nálepka lahvičky připojená k dokumentu o použití IMP.

13. TÝDEN (Pouze skupina IgG substituční terapie) Účastníci budou požádáni, aby se dostavili do nemocnice na infuzní návštěvu 13 týdnů (±2 týdny) po základní návštěvě. Těhotenský test se bude opakovat u žen ve fertilním věku. Kompetence k samostatnému podávání bude hodnocena během infuze IMP. Použité/částečně použité lahvičky s IMP a jehly budou vráceny výzkumnému týmu ke zničení v souladu s místní politikou. Bude vydána 3měsíční dodávka IMP (s případným případem) a nezbytný spotřební materiál. Vyplněný deník bude vrácen výzkumnému týmu a bude vydán nový deník.

26. TÝDEN

Účastníci se zúčastní návštěvy 26 týdnů (±2 týdny) po výchozím stavu. Proběhne následující hodnocení:

• 24hodinový vzorek sputa
• Vzorek indukovaného sputa
• Hodnocení funkce plic
• Přírůstkový test chůzí raketoplánu (ISWT)
• Vzorky krve (přibližně 80 ml)
• Dotazníky
• Nežádoucí příhody
• Doprovodné léky
• Vzorkovací nádoba pro 24 vzorků sputa (52. týden)

Všichni účastníci vrátí svůj vyplněný zkušební deník výzkumnému týmu a bude jim vystaven nový.

Pouze u účastníků ve skupině s substituční terapií IgG bude kompetence k samostatnému podávání hodnocena během infuze IMP. Těhotenský test se bude opakovat u žen ve fertilním věku. Použité/částečně použité lahvičky s IMP a jehly budou vráceny výzkumnému týmu ke zničení v souladu s místní politikou. Bude vydána 3měsíční dodávka IMP (s případným případem) a nezbytný spotřební materiál.

39. TÝDEN (Pouze skupina IgG substituční terapie) Účastníci budou požádáni, aby se dostavili do nemocnice na infuzní návštěvu 39 týdnů (±2 týdny) po základní návštěvě. Těhotenský test se bude opakovat u žen ve fertilním věku. Kompetence k samostatnému podávání bude hodnocena během infuze IMP. Použité/částečně použité lahvičky s IMP a jehly budou vráceny výzkumnému týmu ke zničení v souladu s místní politikou. Bude vydána 3měsíční dodávka IMP (s případným případem) a nezbytný spotřební materiál. Vyplněný deník bude vrácen výzkumnému týmu a bude vydán nový deník.

52. TÝDEN

Účastníci se zúčastní poslední návštěvy v 52. týdnu (nebo maximálně 54. týdnu) po výchozím stavu. Proběhne následující hodnocení:

• 24hodinový vzorek sputa
• Vzorek indukovaného sputa
• Hodnocení funkce plic
• Přírůstkový test chůzí raketoplánu (ISWT)
• Vzorky krve (přibližně 80 ml)
• Dotazníky
• Nežádoucí příhody
• Doprovodné léky

Všichni účastníci vrátí svůj vyplněný zkušební deník výzkumnému týmu.

Pouze pro účastníky ve skupině substituční terapie IgG bude veškeré zkušební vybavení vráceno výzkumnému týmu. Všechny použité/částečně použité lahvičky s IMP a jehly budou vráceny výzkumnému týmu ke zničení v souladu s místní politikou.

NÁSLEDNÉ KONTROLY 4 týdny (maximálně 5 týdnů) po 52týdenní návštěvě bude výzkumný tým účastníka telefonicky kontaktovat, aby zaznamenal všechny nežádoucí příhody, které nastaly od předchozí návštěvy.

Tento telefonát bude posledním kontaktem výzkumného týmu. Účastníci se poté vrátí do běžné klinické péče.