Glukosehomeostase ved Pseudohypoparathyroidisme

Pseudohypoparathyroidisme type 1A (PHP1A) er en sjælden, genetisk lidelse forårsaget af svækket stimulerende G-protein-signalering på grund af heterozygote mutationer i genet, GNAS. Den mest alvorlige form for sygdommen, PHP1A, opstår, når en GNAS-mutation nedarves på den præferentiel udtrykte maternelle allel. En mindre alvorlig form for sygdommen, pseudopseudohypoparathyroidisme (PPHP), opstår, når en GNAS-mutation nedarves på den faderlige allel. Klinisk er PHP1A karakteriseret ved multihormonresistens, kognitiv svækkelse og tidligt opstået fedme, mens PPHP har en mild fænotype uden multihormonresistens. Det anerkendes i stigende grad, at PHP1A er forbundet med en øget risiko for type 2-diabetes, men mekanismen er ukendt. Glukosehomeostase og diabetesrisiko er ikke blevet undersøgt i PPHP. Som en del af forældreprisen K23 undersøgte vi glukosetolerance hos børn med PHP1A. I modsætning til voksenlitteraturen fandt vi, at børn med PHP1A havde større insulinfølsomhed end matchede kontroller. Når de blev udfordret med en oral glukosebelastning, havde børn med PHP1A imidlertid vedvarende hyperglykæmi og 25 % opfyldte kriterierne for nedsat glukosetolerance. Målet med dette forslag er at kvantificere β-cellefunktion i PHP1A. Det er sandsynligt, at disse personer har a) nedsat β-cellefunktion, b) forskelle i insulinfølsomhed og c) nedsat inkretinfunktion. I dette pilotstudie vil vi således definitivt vurdere en af ​​disse, β-cellefunktion, ved hjælp af den hyppigt udtagede intravenøse glucosetolerancetest hos patienter med PHP1A og PPHP (mål 1). Vi vil også vurdere oral glukosetolerance over tid ved at bringe børn og unge voksne med PHP1A tilbage fra vores oprindelige kohorte til gentagen glukosetolerancetestning (mål 2). Det ultimative mål er strengt at definere glukose-homeostase-defekter i PHP1A for at designe og udføre et interventionsstudie for glukoseintolerance og type 2-diabetes i PHP1A.