Glukosehomöostase bei Pseudohypoparathyreoidismus

Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1A (PHP1A) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch eine gestörte stimulatorische G-Protein-Signalübertragung aufgrund heterozygoter Mutationen im Gen GNAS verursacht wird. Die schwerste Form der Krankheit, PHP1A, tritt auf, wenn eine GNAS-Mutation auf dem bevorzugt exprimierten mütterlichen Allel vererbt wird. Eine weniger schwere Form der Krankheit, Pseudopseudohypoparathyreoidismus (PPHP), tritt auf, wenn eine GNAS-Mutation auf dem väterlichen Allel vererbt wird. Klinisch ist PHP1A durch Multihormonresistenz, kognitive Beeinträchtigung und früh einsetzende Fettleibigkeit gekennzeichnet, während PPHP einen milden Phänotyp ohne Multihormonresistenz aufweist. Es wird zunehmend anerkannt, dass PHP1A mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes verbunden ist, aber der Mechanismus ist unbekannt. Die Glukosehomöostase und das Diabetesrisiko wurden bei PPHP nicht untersucht. Im Rahmen des Parent K23 Award haben wir die Glukosetoleranz bei Kindern mit PHP1A untersucht. Im Gegensatz zur Erwachsenenliteratur fanden wir heraus, dass Kinder mit PHP1A eine größere Insulinsensitivität hatten als entsprechende Kontrollen. Wenn sie jedoch mit einer oralen Glukosebelastung herausgefordert wurden, hatten Kinder mit PHP1A eine anhaltende Hyperglykämie und 25 % erfüllten die Kriterien für eine beeinträchtigte Glukosetoleranz. Das Ziel dieses Vorschlags ist es, die β-Zellfunktion in PHP1A zu quantifizieren. Es ist plausibel, dass diese Personen a) eine eingeschränkte β-Zellfunktion, b) Unterschiede in der Insulinsensitivität und c) eine eingeschränkte Inkretinfunktion haben. Daher werden wir in dieser Pilotstudie eine davon, die β-Zellfunktion, anhand des häufig durchgeführten intravenösen Glukosetoleranztests bei Patienten mit PHP1A und PPHP (Ziel 1) definitiv beurteilen. Wir werden auch die orale Glukosetoleranz im Laufe der Zeit bewerten, indem wir Kinder und junge Erwachsene mit PHP1A aus unserer ursprünglichen Kohorte für wiederholte Glukosetoleranztests zurückholen (Ziel 2). Das ultimative Ziel ist die rigorose Definition von Glukose-Homöostase-Defekten in PHP1A, um eine Interventionsstudie für Glukoseintoleranz und Typ-2-Diabetes in PHP1A zu entwerfen und durchzuführen.