Homeostase da glicose no pseudo-hipoparatireoidismo

O pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1A (PHP1A) é um distúrbio genético raro causado por sinalização deficiente da proteína G estimuladora devido a mutações heterozigóticas no gene GNAS. A forma mais grave da doença, PHP1A, ocorre quando uma mutação GNAS é herdada no alelo materno expresso preferencialmente. Uma forma menos grave da doença, pseudopseudohipoparatireoidismo (PPHP), ocorre quando uma mutação GNAS é herdada no alelo paterno. Clinicamente, o PHP1A é caracterizado por resistência multihormonal, comprometimento cognitivo e obesidade de início precoce, enquanto o PPHP tem um fenótipo leve sem resistência multihormonal. É cada vez mais reconhecido que o PHP1A está associado a um risco aumentado de diabetes tipo 2, mas o mecanismo é desconhecido. A homeostase da glicose e o risco de diabetes não foram estudados na HPPP. Como parte do prêmio K23 para pais, investigamos a tolerância à glicose em crianças com PHP1A. Em contraste com a literatura adulta, descobrimos que as crianças com PHP1A apresentaram maior sensibilidade à insulina do que os controles correspondentes. Quando desafiadas com uma carga oral de glicose, no entanto, as crianças com PHP1A apresentaram hiperglicemia persistente e 25% preencheram os critérios para intolerância à glicose. O objetivo desta proposta é quantificar a função da célula β em PHP1A. É plausível que esses indivíduos tenham a) função prejudicada das células β, b) diferenças na sensibilidade à insulina ec) função incretina prejudicada. Assim, neste estudo piloto, avaliaremos definitivamente uma delas, a função das células β, usando o teste de tolerância à glicose intravenosa frequentemente amostrado em pacientes com PHP1A e PPHP (objetivo 1). Também avaliaremos a tolerância oral à glicose ao longo do tempo, trazendo de volta crianças e adultos jovens com PHP1A de nossa coorte original para repetir o teste de tolerância à glicose (objetivo 2). O objetivo final é definir rigorosamente os defeitos da homeostase da glicose no PHP1A, a fim de projetar e conduzir um estudo de intervenção para intolerância à glicose e diabetes tipo 2 no PHP1A.