Гомеостаз глюкозы при псевдогипопаратиреозе

Псевдогипопаратиреоз типа 1А (PHP1A) — редкое генетическое заболевание, вызванное нарушением стимулирующей передачи сигналов G-белка из-за гетерозиготных мутаций в гене GNAS. Наиболее тяжелая форма заболевания, PHP1A, возникает, когда мутация GNAS наследуется на преимущественно экспрессируемом материнском аллеле. Менее тяжелая форма заболевания, псевдопсевдогипопаратиреоз (PPHP), возникает, когда мутация GNAS наследуется на отцовском аллеле. Клинически PHP1A характеризуется мультигормональной резистентностью, когнитивными нарушениями и ранним началом ожирения, в то время как PPHP имеет мягкий фенотип без полигормональной резистентности. Все чаще признается, что PHP1A связан с повышенным риском развития диабета 2 типа, но механизм этого неизвестен. Глюкозный гомеостаз и риск диабета не изучались при PPHP. В рамках родительской награды K23 мы исследовали толерантность к глюкозе у детей с PHP1A. В отличие от литературы для взрослых, мы обнаружили, что дети с PHP1A имели большую чувствительность к инсулину, чем контрольная группа. Однако при пероральной нагрузке глюкозой у детей с PHP1A наблюдалась стойкая гипергликемия, и 25% соответствовали критериям нарушенной толерантности к глюкозе. Целью этого предложения является количественная оценка функции β-клеток в PHP1A. Вполне вероятно, что у этих людей а) нарушена функция β-клеток, б) различия в чувствительности к инсулину и в) нарушена функция инкретина. Таким образом, в этом пилотном исследовании мы окончательно оценим одну из них, функцию β-клеток, используя часто проводимый внутривенный тест на толерантность к глюкозе у пациентов с PHP1A и PPHP (цель 1). Мы также будем оценивать пероральную толерантность к глюкозе с течением времени, возвращая детей и молодых людей с PHP1A из нашей первоначальной когорты для повторного тестирования на толерантность к глюкозе (цель 2). Конечная цель состоит в том, чтобы строго определить дефекты гомеостаза глюкозы в PHP1A, чтобы разработать и провести интервенционное исследование непереносимости глюкозы и диабета 2 типа в PHP1A.