Homeostasis de la glucosa en el pseudohipoparatiroidismo

El pseudohipoparatiroidismo tipo 1A (PHP1A) es un trastorno genético raro causado por una alteración de la señalización de la proteína G estimuladora debido a mutaciones heterocigóticas en el gen GNAS. La forma más grave de la enfermedad, PHP1A, ocurre cuando se hereda una mutación GNAS en el alelo materno expresado preferentemente. Una forma menos grave de la enfermedad, el pseudopseudohipoparatiroidismo (PPHP), ocurre cuando se hereda una mutación GNAS en el alelo paterno. Clínicamente, PHP1A se caracteriza por resistencia multihormonal, deterioro cognitivo y obesidad de inicio temprano, mientras que PPHP tiene un fenotipo leve sin resistencia multihormonal. Cada vez se reconoce más que PHP1A se asocia con un mayor riesgo de diabetes tipo 2, pero se desconoce el mecanismo. La homeostasis de la glucosa y el riesgo de diabetes no se han estudiado en PPHP. Como parte del premio Parent K23, investigamos la tolerancia a la glucosa en niños con PHP1A. En contraste con la literatura para adultos, encontramos que los niños con PHP1A tenían una mayor sensibilidad a la insulina que los controles emparejados. Sin embargo, cuando se los desafió con una carga de glucosa oral, los niños con PHP1A tenían hiperglucemia persistente y el 25 % cumplió con los criterios de intolerancia a la glucosa. El objetivo de esta propuesta es cuantificar la función de las células β en PHP1A. Es plausible que estos individuos tengan a) una función alterada de las células β, b) diferencias en la sensibilidad a la insulina yc) una función alterada de la incretina. Por lo tanto, en este estudio piloto evaluaremos definitivamente uno de estos, la función de las células β, utilizando la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa de muestra frecuente en pacientes con PHP1A y PPHP (objetivo 1). También evaluaremos la tolerancia oral a la glucosa a lo largo del tiempo al traer de vuelta a niños y adultos jóvenes con PHP1A de nuestra cohorte original para repetir la prueba de tolerancia a la glucosa (objetivo 2). El objetivo final es definir rigurosamente los defectos de homeostasis de la glucosa en PHP1A para diseñar y realizar un estudio de intervención para la intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2 en PHP1A.