Glukoosin homeostaasi pseudohypoparatyreoosissa

Tyypin 1A pseudohypoparatyreoosi (PHP1A) on harvinainen geneettinen sairaus, joka johtuu GNAS-geenin heterotsygoottisista mutaatioista johtuvasta stimuloivan G-proteiinin signaalinsiirrosta. Taudin vakavin muoto, PHP1A, esiintyy, kun GNAS-mutaatio periytyy ensisijaisesti ilmennetyssä äidin alleelissa. Taudin lievempi muoto, pseudopseudohypoparatyreoosi (PPHP), esiintyy, kun GNAS-mutaatio periytyy isän alleelissa. Kliinisesti PHP1A:lle on ominaista monihormoniresistenssi, kognitiivinen heikentyminen ja varhain alkava liikalihavuus, kun taas PPHP:lle on lievä fenotyyppi ilman monihormoniresistenssiä. Yhä enemmän tunnustetaan, että PHP1A liittyy lisääntyneeseen tyypin 2 diabeteksen riskiin, mutta mekanismia ei tunneta. Glukoosin homeostaasia ja diabeteksen riskiä ei ole tutkittu PPHP:ssä. Osana vanhemman K23-palkintoa tutkimme glukoositoleranssia lapsilla, joilla on PHP1A. Toisin kuin aikuisten kirjallisuudessa, havaitsimme, että lapsilla, joilla oli PHP1A, oli suurempi insuliiniherkkyys kuin vastaavilla verrokeilla. Oraalisella glukoosikuormalla altistuneilla lapsilla, joilla oli PHP1A, oli kuitenkin jatkuva hyperglykemia ja 25 % täytti heikentyneen glukoositoleranssin kriteerit. Tämän ehdotuksen tavoitteena on kvantifioida β-solujen toiminta PHP1A:ssa. On todennäköistä, että näillä henkilöillä on a) heikentynyt β-solujen toiminta, b) erot insuliiniherkkyydessä ja c) heikentynyt inkretiinitoiminto. Näin ollen tässä pilottitutkimuksessa arvioimme lopullisesti yhden näistä, β-solujen toiminnan, käyttämällä usein otettua suonensisäistä glukoositoleranssitestiä potilailla, joilla on PHP1A ja PPHP (tavoite 1). Arvioimme myös suun kautta otettavan glukoosin sietokyvyn ajan mittaan tuomalla takaisin PHP1A:ta sairastavat lapset ja nuoret aikuiset alkuperäisestä kohorttistamme toistuvaan glukoositoleranssitestaukseen (tavoite 2). Lopullisena tavoitteena on määritellä tarkasti glukoosin homeostaasin viat PHP1A:ssa, jotta voidaan suunnitella ja suorittaa interventiotutkimus glukoosi-intoleranssista ja tyypin 2 diabeteksesta PHP1A:ssa.