Omeostasi del glucosio nello pseudoipoparatiroidismo

Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo 1A (PHP1A) è una rara malattia genetica causata da un'alterata segnalazione stimolatoria della proteina G dovuta a mutazioni eterozigoti nel gene GNAS. La forma più grave della malattia, PHP1A, si verifica quando una mutazione GNAS viene ereditata sull'allele materno preferenzialmente espresso. Una forma meno grave della malattia, pseudopseudoipoparatiroidismo (PPHP), si verifica quando una mutazione GNAS viene ereditata sull'allele paterno. Clinicamente, PHP1A è caratterizzato da resistenza multi-ormonale, deterioramento cognitivo e obesità ad esordio precoce, mentre PPHP ha un fenotipo lieve senza resistenza multi-ormonale. È sempre più riconosciuto che PHP1A è associato ad un aumentato rischio di diabete di tipo 2, ma il meccanismo è sconosciuto. L'omeostasi del glucosio e il rischio di diabete non sono stati studiati nella PPHP. Come parte del premio genitore K23, abbiamo studiato la tolleranza al glucosio nei bambini con PHP1A. In contrasto con la letteratura per adulti, abbiamo scoperto che i bambini con PHP1A avevano una maggiore sensibilità all'insulina rispetto ai controlli abbinati. Tuttavia, quando sottoposti a carico orale di glucosio, i bambini con PHP1A presentavano un'iperglicemia persistente e il 25% soddisfaceva i criteri per una ridotta tolleranza al glucosio. L'obiettivo di questa proposta è quantificare la funzione delle cellule beta in PHP1A. È plausibile che questi individui abbiano a) funzione beta-cellulare compromessa, b) differenze nella sensibilità all'insulina ec) funzione incretinica compromessa. Pertanto, in questo studio pilota valuteremo definitivamente uno di questi, la funzione β-cellulare, utilizzando il test di tolleranza al glucosio endovenoso frequentemente campionato in pazienti con PHP1A e PPHP (obiettivo 1). Valuteremo anche la tolleranza al glucosio orale nel tempo riportando bambini e giovani adulti con PHP1A dalla nostra coorte originale per ripetere il test di tolleranza al glucosio (obiettivo 2). L'obiettivo finale è definire rigorosamente i difetti dell'omeostasi del glucosio in PHP1A al fine di progettare e condurre uno studio di intervento per l'intolleranza al glucosio e il diabete di tipo 2 in PHP1A.