Homéostasie du glucose dans la pseudohypoparathyroïdie

La pseudohypoparathyroïdie de type 1A (PHP1A) est une maladie génétique rare causée par une altération de la signalisation de la protéine G stimulatrice due à des mutations hétérozygotes du gène GNAS. La forme la plus grave de la maladie, PHP1A, survient lorsqu'une mutation GNAS est héritée sur l'allèle maternel préférentiellement exprimé. Une forme moins grave de la maladie, la pseudopseudohypoparathyroïdie (PPHP), survient lorsqu'une mutation GNAS est héritée sur l'allèle paternel. Cliniquement, PHP1A se caractérise par une résistance multi-hormonale, des troubles cognitifs et une obésité précoce, tandis que la PPHP a un phénotype léger sans résistance multi-hormonale. Il est de plus en plus reconnu que PHP1A est associée à un risque accru de diabète de type 2, mais le mécanisme est inconnu. L'homéostasie du glucose et le risque de diabète n'ont pas été étudiés dans la PPHP. Dans le cadre du prix parent K23, nous avons étudié la tolérance au glucose chez les enfants atteints de PHP1A. Contrairement à la littérature adulte, nous avons constaté que les enfants atteints de PHP1A avaient une plus grande sensibilité à l'insuline que les témoins appariés. Cependant, lorsqu'ils étaient confrontés à une charge de glucose par voie orale, les enfants atteints de PHP1A présentaient une hyperglycémie persistante et 25 % répondaient aux critères d'intolérance au glucose. Le but de cette proposition est de quantifier la fonction des cellules β dans PHP1A. Il est plausible que ces personnes aient a) une fonction des cellules β altérée, b) des différences de sensibilité à l'insuline et c) une fonction des incrétines altérée. Ainsi, dans cette étude pilote, nous évaluerons définitivement l'une d'entre elles, la fonction des cellules β, en utilisant le test de tolérance au glucose intraveineux fréquemment échantillonné chez les patients atteints de PHP1A et de PPHP (objectif 1). Nous évaluerons également la tolérance au glucose par voie orale au fil du temps en ramenant les enfants et les jeunes adultes atteints de PHP1A de notre cohorte d'origine pour des tests répétés de tolérance au glucose (objectif 2). Le but ultime est de définir rigoureusement les défauts d'homéostasie du glucose dans PHP1A afin de concevoir et de mener une étude d'intervention pour l'intolérance au glucose et le diabète de type 2 dans PHP1A.