Metformin vs Tolvaptan til behandling af autosomal dominant polycystisk nyresygdom (METROPOLIS)
Metformin vs Tolvaptan til behandling af autosomal dominant polycystisk nyresygdom. En fase 3a, uafhængig, multicenter, to parallelle arme, randomiseret kontrolleret forsøg
Autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD) er den mest almindelige arvelige nyresygdom, der forekommer i 1:400-1:1.000 levendefødte og påvirker 4 til 6 millioner mennesker på verdensplan og omkring 205.000 mennesker i Europa (EU). Dette tal svarer til 4 ud af 10.000 mennesker og dermed under prævalensgrænsen på 5 ud af 10.000, der bruges til at betegne en sygdom som sjælden i EU.
Udvikling og udvidelse af nyrecyster i ADPKD involverer både væskesekretion og unormal proliferation af cyste-beklædte epitelceller. Chloridkanalen i cystisk fibrose transmembrane konduktansregulator (CFTR) deltager i sekretion af cystevæske, og pattedyrmålet for rapamycin (mTOR)-vejen kan drive proliferation af cysteepitelceller. CFTR og mTOR er begge negativt reguleret af AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK). Metformin, et lægemiddel, der er meget udbredt, er en farmakologisk aktivator af AMPK. Forskerne fandt, at metformin stimulerer AMPK, hvilket resulterer i hæmning af både CFTR- og mTOR-vejene. Metformin inducerer signifikant standsning af cystisk vækst i både in vitro og ex vivo modeller af renal cystogenese. Derudover giver metforminadministration et signifikant fald i det cystiske indeks i to musemodeller af ADPKD. Disse resultater tyder på en mulig rolle for AMPK-aktivering i at bremse nyrecystogenese såvel som potentialet for terapeutisk anvendelse af metformin i forbindelse med ADPKD.
Derfor sigter denne undersøgelse på at evaluere metformins effektivitet til at bremse nyrecystogenese i ADPKD sammenlignet med den faktiske guldstandard (Tolvaptan).
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Formålet med undersøgelsen er at vurdere, om et to-årigt forløb på 1500 mg oral metformin er effektivt og sikkert til behandling af ADPKD sammenlignet med den faktiske guldstandardbehandling, tolvaptan (Jinarc®) Dette er en fase 3a, uafhængig, multicenter, parallelle arme, randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenligner effektivitet og sikkerhed af metformin og tolvaptan ved ADPKD.
Dette forsøg vil inkludere ca. 150 tolvaptan- og metformin-naive forsøgspersoner, der er påvirket af type I-trunkerende ADPKD, da disse forsøgspersoner har større sandsynlighed for progression.
Forsøget påtænker en screeningsperiode på 2 uger (inkluderet i en samlet rekrutteringsperiode på 9 måneder), hvor 3 besøg skal indsamles (det første og det andet på tre dage, og det tredje efter biokemiske analyser udført under de første to besøg er blevet foretaget. gennemgået). Forsøgspersonens berettigelse til forsøget vil blive bekræftet ved middelværdien af eGFR beregnet ud fra de 2 forbehandlings-, central-lab, serumkreatininvurderinger. Længere screeningsperioder (op til yderligere 4 uger) er acceptable for forsøgspersoner, der har behov for stabilisering efter ændring eller ophør af anden behandling, især antihypertensiva og diuretika.
Når berettigelsen er vurderet, vil patienterne gennemgå ikke-kontrastforstærket CT-scanning af nyrer (hvis ikke udført inden for seks måneder før randomisering).
Randomiseringsbesøg vil finde sted på dag -29. Under dette besøg vil patienter blive randomiseret (i forholdet 1:1 tolvaptan:metformin) til hver behandlingsarm og vil starte en IMP-titreringsperiode (3 uger fra -28 til -8). Forsøgspersoner, der ikke tolererer den minimale IMP-dosis, vil blive betragtet som "Titreringsfejl" og vil gennemføre end of Treatment (EoTx) besøgsvurderinger og vil blive fulgt op efter 7 dage via telefonopkald for at vurdere eventuelle igangværende AE'er. Forsøgspersoner, der tolererer den minimale IMP-dosis, går ind i den ublinde indkøringsperiode (1 uge fra dag -7 til -1). Under "indkøringsfasen" vil forsøgspersoner fortsætte med en stabil IMP-dosis for at bekræfte tolerabilitet over en længere periode. Ved afslutningen af indkøringsperioden (dag -1) vil forsøgspersoner, der ikke tolererer minimums-IMP-dosis, blive betragtet som "indkøringsfejl" og vil gennemføre EoTx-besøgsvurderinger og vil blive fulgt op efter 7 dage ved telefonopkald for at vurdere eventuelle igangværende AE'er. Forsøgspersoner, der gennemfører indkøringen, starter den åbne 24 måneders behandlingsperiode, hvor besøgene vil blive indsamlet tre måneder. Ved udgangen af den 24. måned, og ved tidlig behandlingsophør, starter opfølgningsperioden (3 uger fra +8 til +21), hvor der skal afhentes 2 besøg. Ingen IMP vil blive administreret i denne periode.
Dette forsøg vil indskrive ca. 150 tolvaptan- og metformin-naive forsøgspersoner og vil blive gennemført på ca. 11 italienske hospitalsnefrologiske afdelinger. Efterforskerne planlægger at rekruttere i alt 150 patienter, som i øjeblikket er inden for rækkevidde af netværket, der koordineres af forslagsstilleren og består af 11 nefrologier. centre. Dette netværk behandler i alt 1500 (allerede genetisk undersøgte) patienter, hvoraf efterforskerne forventer (baseret på standardresponsrater, der er anerkendt i befolkningen) accept for at deltage i undersøgelsen til en værdi på ca. 40 % af patienterne, som derefter vil blive allokeret til den eksperimentelle og kontrolintervention.
Den udvalgte stikprøve er tilstrækkelig til at evaluere en signifikant reduktion i hældningen af eGFR efter 2 år med 10 %, hvilket er en klinisk relevant information på nuværende vidensniveau, samt en komplet vurdering af fordele-skade handel- ud af de to indgreb.
Forsøget har en samlet varighed på 36 måneder, der inkluderer en rekrutteringsperiode på 9 måneder; har en 2 ugers varighed, indgår den i den 9 måneders rekrutteringsperiode. Behandlingsperioden har en varighed på 25 måneder. Hver måned varer 28 dage. Det inkluderer 3 ugers titreringsperiode og 1 uges indkøringsperiode.
Opfølgningen efter behandlingen: varer 21 dage. Den samlede studietid er på omkring 3 år.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Fase
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Bari, Italien, 70124
- AOUConsorziale Policlinico Di Bari
-
Bari, Italien, 70124
- AOUC "Policlinico"
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mænd og kvinder i alderen mellem 18 og 50 år
- eGFR (CKD-EPI) ≥ 45 ml/min/1,73 m2
- Genetisk diagnose af type I ADPKD trunkerende mutation
- Underskrevet og dateret informeret samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke accepterer at praktisere 2 forskellige præventionsmetoder eller forbliver afholdende under forsøget og i 30 dage efter den sidste dosis IMP. Hvis der anvendes prævention, skal 2 af følgende forholdsregler anvendes: vasektomi af partner, tubal ligering, vaginal mellemgulv, intrauterin enhed, præventionsimplantat, kondom eller svamp med sæddræbende middel. Ikke-fertilitet hos kvinder er defineret som kvindelige forsøgspersoner, der er kirurgisk sterile (dvs. har gennemgået bilateral ooforektomi eller hysterektomi) eller kvindelige forsøgspersoner, der har været postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder.
- Kvinder, der ammer og/eller som har et positivt graviditetstestresultat, før de får et forsøgsmedicinsk produkt (IMP).
- Behandling med acarbose, guargummi, cimetidin, phenprocoumon, orale antikoagulantia, trombolytiske lægemidler, diuretika, ranolazin, cephalexin.
- Bevis på aktiv systemisk eller lokaliseret større infektion på tidspunktet for screening.
Leverinsufficiens eller leverfunktionsabnormiteter, der ikke er forventet for ADPKD med typisk cystisk leversygdom i screeningsperioden som defineret ved:
- AST O ALT >8x UNL
- AST O ALT >5x UNL >2 UGER
- AST O ALT >3x UNL E BT >2x UNL ELLER INR >1,5
- AST O ALT >3x, HVIS E TEGN OG SYMPTOMER PÅ LEVERSKADE (træthed, anoreksi, kvalme, opkastning, smerter i højre hypokondrium, feber, gulsot, hududslæt, kløe)
- Akut eller kronisk sygdom, der forårsager vævshypoksi (f.eks.: myokardiesvigt, alvorlig arytmi, myokardieinfarkt, respirationssvigt, leversvigt, akut alkoholforgiftning, alkoholisme, dehydrering).
- Tidligere diagnosticeret diabetes allerede i behandling med andre hypoglykæmiske lægemidler.
- Løbende amning.
- Brug af ethvert andet forsøgslægemiddel eller behandling op til 4 uger før indskrivning og under behandlingsfasen.
- Kendt overfølsomhed over for metformin og dets derivater.
- Psykiatriske lidelser og enhver tilstand, der kan forhindre fuld forståelse af undersøgelsens formål og risici.
- Maligniteter inden for tre år før optagelse i undersøgelsen.
- HIV, HBV, HCV infektion.
- Urinvejsobstruktion.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Metformin
Patienterne vil tage metformin fra 500 mg dagligt. De vil op-titrere hver uge, hvis de tolererer IMP, tilføje en 500 mg dosis 8 timer efter førstnævnte, indtil de når 500 mg tre gange om dagen. Den mindste tolererede dosis, der kræves for at blive optaget i undersøgelsen, er 500 mg to gange dagligt. Dem, der når eGFR |
Patieny vil blive behandlet ved at bruge Metformin fra 500 mg dagligt til 500 mg tre gange dagligt.
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: Tolvaptan
Patienten vil starte med Tolvaptan i et opdelt dosisregime på 45 mg som første dosis, efterfulgt af 15 mg 8 timer senere.
De, der tolererer denne dosis, vil optitrere til 60/30 mg og derefter til 90/30 mg om dagen.
De, der ikke tåler 45/15 mg om dagen, vil droppe ud.
|
Patienterne vil blive behandlet med tolvaptan fra 45 mg + 15 mg dagligt til 90 mg + 30 mg dagligt
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Glomerulær filtreringshastighed (estimeret ved CKD-Epi-formel) variation
Tidsramme: 25 måneder
|
Det primære resultat af undersøgelsen er at evaluere forskellen mellem Metformin og Tolvaptan i annualiseret hældning af eGFR (CKD-EPI) for individuelle forsøgspersoner, som vil blive beregnet ved hjælp af en passende baseline og post-randomiseringsvurdering.
|
25 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Total variation i nyrevolumen (målt ved ikke-kontrastforstærket nyre-CT-scanning)
Tidsramme: 25 måneder
|
Det vigtigste sekundære endepunkt er den procentvise ændring fra baseline i htTKV målt ved CT-scanning efter 24 måneder.
|
25 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Blodtryk
Tidsramme: 36 måneder
|
mmHg
|
36 måneder
|
|
Post void kropsvægt
Tidsramme: 36 måneder
|
Kg
|
36 måneder
|
|
Ændring fra serum kreatinin baseline
Tidsramme: 36 måneder
|
mg/dl
|
36 måneder
|
|
Serum natrium
Tidsramme: 36 måneder
|
mg/dl
|
36 måneder
|
|
Blod venøs gas laktat niveauer
Tidsramme: 36 måneder
|
mmol/l
|
36 måneder
|
|
Bolood Glucose niveauer
Tidsramme: 36 måneder
|
mg/dl
|
36 måneder
|
|
Vitamin B12 mangel
Tidsramme: 36 måneder
|
pg/ml
|
36 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Loreto Gesualdo, AOUConsorziale Policlinico Di Bari
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Forventet)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Urologiske sygdomme
- Medfødte abnormiteter
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Abnormiteter, multiple
- Nyresygdomme, Cystisk
- Ciliopatier
- Nyresygdomme
- Polycystiske nyresygdomme
- Polycystisk nyre, autosomal dominant
- Hypoglykæmiske midler
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Natriuretiske midler
- Antidiuretiske hormonreceptorantagonister
- Metformin
- Tolvaptan
Andre undersøgelses-id-numre
- Eudract2018-000477-77
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .