Metformina vs Tolvaptan per il trattamento della malattia renale policistica autosomica dominante (METROPOLIS)
Metformina vs Tolvaptan per il trattamento della malattia renale policistica autosomica dominante. Uno studio di fase 3a, indipendente, multicentrico, a due bracci paralleli, controllato randomizzato
La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la malattia renale ereditaria più comune che si verifica in 1:400-1:1.000 nati vivi e colpisce da 4 a 6 milioni di persone in tutto il mondo e circa 205.000 persone in Europa (UE). Questa cifra equivale a 4 persone su 10.000 e quindi al di sotto della soglia di prevalenza di 5 su 10.000 utilizzata per designare una malattia come rara nell'UE.
Lo sviluppo e l'espansione delle cisti renali nell'ADPKD coinvolgono sia la secrezione fluida che la proliferazione anomala delle cellule epiteliali che rivestono le cisti. Il canale del cloruro del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) partecipa alla secrezione del fluido cistico e il bersaglio dei mammiferi della via della rapamicina (mTOR) può guidare la proliferazione delle cellule epiteliali della cisti. CFTR e mTOR sono entrambi regolati negativamente dalla protein chinasi attivata da AMP (AMPK). La metformina, un farmaco ampiamente utilizzato, è un attivatore farmacologico dell'AMPK. I ricercatori hanno scoperto che la metformina stimola l'AMPK, con conseguente inibizione delle vie CFTR e mTOR. La metformina induce un arresto significativo della crescita cistica in entrambi i modelli in vitro ed ex vivo di cistogenesi renale. Inoltre, la somministrazione di metformina produce una diminuzione significativa dell'indice cistico in due modelli murini di ADPKD. Questi risultati suggeriscono un possibile ruolo dell'attivazione dell'AMPK nel rallentamento della cistogenesi renale, nonché il potenziale per l'applicazione terapeutica della metformina nel contesto dell'ADPKD.
Pertanto, questo studio mira a valutare l'efficacia della metformina nel rallentare la cistogenesi renale nell'ADPKD rispetto all'attuale gold standard (Tolvaptan).
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Obiettivo dello studio è valutare se un ciclo di due anni di metformina orale da 1500 mg sia efficace e sicuro nel trattamento dell'ADPKD, rispetto all'attuale terapia gold standard, tolvaptan (Jinarc®) Questa è una fase 3a, indipendente, studio multicentrico, a bracci paralleli, controllato randomizzato che confronta l'efficacia e la sicurezza di metformina e tolvaptan nell'ADPKD.
Questo studio arruolerà circa 150 soggetti naïve a tolvaptan e metformina affetti da ADPKD troncante di tipo I, poiché questi soggetti hanno una maggiore probabilità di progressione.
La sperimentazione prevede un periodo di screening di 2 settimane (incluse in un periodo di reclutamento totale di 9 mesi) durante le quali devono essere raccolte 3 visite (la 1a e la 2a in tre giorni, e la 3a dopo che le analisi biochimiche effettuate durante le prime due visite sono state rivisto). L'idoneità del soggetto per lo studio sarà confermata dalla media di eGFR calcolata dalle 2 valutazioni della creatinina sierica pre-trattamento, di laboratorio centrale. Periodi di screening più lunghi (fino a 4 settimane aggiuntive) sono accettabili per i soggetti che necessitano di stabilizzazione dopo aver cambiato o interrotto altri trattamenti, in particolare antipertensivi e diuretici.
Una volta valutata l'idoneità, i pazienti saranno sottoposti a TAC dei reni senza mezzo di contrasto (se non eseguita entro sei mesi prima della randomizzazione).
La visita di randomizzazione avverrà il giorno -29. Durante questa visita i pazienti saranno randomizzati (in un rapporto 1:1 tolvaptan:metformina) a ciascun braccio di trattamento e inizieranno un periodo di titolazione IMP (3 settimane da -28 a -8). I soggetti che non tollerano la dose minima di IMP saranno considerati "fallimenti della titolazione" e completeranno le valutazioni della visita di fine trattamento (EoTx) e saranno seguiti dopo 7 giorni tramite telefonata per valutare eventuali eventi avversi in corso. I soggetti che tollerano la dose minima di IMP entrano nel periodo di run-in non cieco (1 settimana dal giorno -7 al giorno -1). Durante la fase di "Run-in", i soggetti continueranno con una dose IMP stabile per confermare la tollerabilità per un periodo più lungo. Alla fine del periodo di run-in (Giorno -1), i soggetti che non tollerano la dose minima di IMP saranno considerati "fallimenti del run-in" e completeranno le valutazioni della visita EoTx e saranno seguiti dopo 7 giorni tramite telefonata per valutare eventuali eventi avversi in corso. I soggetti che completano il run-in inizieranno il periodo di trattamento in aperto di 24 mesi, durante il quale verranno raccolte le visite trimestrali. Al termine del 24° mese, e in caso di interruzione anticipata del trattamento, inizierà il periodo di follow-up (3 settimane da +8 a +21), durante il quale dovranno essere raccolte 2 visite. Nessun IMP verrà amministrato durante questo periodo.
Questo studio arruolerà circa 150 soggetti naïve a tolvaptan e metformina e sarà condotto in circa 11 dipartimenti di nefrologia ospedaliera italiana I ricercatori prevedono di reclutare un totale di 150 pazienti che sono attualmente alla portata della rete coordinata dal proponente e composta da 11 Centri. Questa rete tratta un totale di 1500 pazienti (già studiati geneticamente) di cui i ricercatori si aspettano (sulla base di tassi di risposta standard riconosciuti nella popolazione) l'accettazione a partecipare allo studio per un valore di circa il 40% dei pazienti che saranno poi assegnati a l'intervento sperimentale e di controllo.
Il campione selezionato è adeguato per valutare una riduzione significativa della pendenza dell'eGFR a 2 anni del 10%, che è un'informazione clinicamente rilevante allo stato attuale delle conoscenze, nonché una valutazione completa del rapporto benefici-danni- dei due interventi.
La sperimentazione ha una durata complessiva di 36 mesi, che includono un periodo di reclutamento di 9 mesi; ha una durata di 2 settimane, è compreso nel periodo di reclutamento di 9 mesi. Il periodo di trattamento ha una durata di 25 mesi. Ogni mese dura 28 giorni. Include il periodo di titolazione di 3 settimane e il periodo di rodaggio di 1 settimana.
Il follow-up post-trattamento: dura 21 giorni. La durata complessiva degli studi è di circa 3 anni.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Bari, Italia, 70124
- AOUConsorziale Policlinico Di Bari
-
Bari, Italia, 70124
- AOUC "Policlinico"
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Uomini e donne di età compresa tra i 18 ei 50 anni
- eGFR (CKD-EPI) ≥ 45 ml/min/1,73 m2
- Diagnosi genetica della mutazione troncante dell'ADPKD di tipo I
- Consenso informato firmato e datato
Criteri di esclusione:
- Donne in età fertile (WOCBP) che non accettano di praticare 2 diversi metodi di controllo delle nascite o rimangono astinenti durante la sperimentazione e per 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP. Se si utilizza il controllo delle nascite, devono essere utilizzate 2 delle seguenti precauzioni: vasectomia del partner, legatura delle tube, diaframma vaginale, dispositivo intrauterino, impianto di controllo delle nascite, preservativo o spugna con spermicida. Il potenziale non fertile nelle donne è definito come soggetti di sesso femminile che sono chirurgicamente sterili (cioè sottoposti a ovariectomia bilaterale o isterectomia) o soggetti di sesso femminile in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi.
- Donne che allattano e/o che hanno un risultato positivo al test di gravidanza prima di ricevere un prodotto medico sperimentale (IMP).
- Trattamento con acarbosio, gomma di guar, cimetidina, fenprocumone, anticoagulanti orali, farmaci trombolitici, diuretici, ranolazina, cefalexina.
- Evidenza di infezione maggiore attiva sistemica o localizzata al momento dello screening.
Compromissione epatica o anomalie della funzionalità epatica diverse da quelle attese per ADPKD con malattia epatica cistica tipica durante il periodo di screening come definito da:
- AST O ALT >8x UNL
- AST O ALT >5x UNL >2 SETTIMANE
- AST O ALT >3x UNL E BT >2x UNL O INR >1,5
- AST O ALT >3x SEGNI E SINTOMI DI DANNO FEGATO (affaticamento, anoressia, nausea, vomito, dolore all'ipocondrio destro, febbre, ittero, rash cutaneo, prurito)
- Malattie acute o croniche che causano ipossia tissutale (ad esempio: insufficienza miocardica, aritmie gravi, infarto miocardico, insufficienza respiratoria, insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo, disidratazione).
- Diabete precedentemente diagnosticato già in trattamento con altri farmaci ipoglicemizzanti.
- Allattamento continuo.
- Uso di qualsiasi altro farmaco o trattamento sperimentale fino a 4 settimane prima dell'arruolamento e durante la fase di trattamento.
- Ipersensibilità nota alla metformina e ai suoi derivati.
- Disturbi psichiatrici e qualsiasi condizione che possa impedire la piena comprensione delle finalità e dei rischi dello studio.
- Neoplasie entro tre anni prima dell'arruolamento nello studio.
- Infezione da HIV, HBV, HCV.
- Ostruzione delle vie urinarie.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Metformina
I pazienti assumeranno metformina a partire da 500 mg al giorno. Aumenteranno ogni settimana, se tollerano l'IMP, aggiungendo una dose da 500 mg 8 ore dopo la prima, fino a raggiungere 500 mg tre volte al giorno. La dose minima tollerata richiesta per essere ammessi allo studio è di 500 mg due volte al giorno. Quelli che raggiungono eGFR |
Patieny sarà trattato utilizzando metformina da 500 mg al giorno a 500 mg tre volte al giorno.
Altri nomi:
|
|
Comparatore attivo: Tolvaptan
Il paziente inizierà Tolvaptan in un regime a dose frazionata 45 mg come prima dose, seguita da 15 mg 8 ore dopo.
Coloro che tollerano questa dose titoleranno a 60/30 mg e poi a 90/30 mg al giorno.
Chi non tollera 45/15 mg al giorno abbandonerà.
|
I pazienti saranno trattati con tolvaptan da 45 mg + 15 mg al giorno a 90 mg + 30 mg al giorno
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Variazione del tasso di filtrazione glomerulare (stimato con la formula CKD-Epi).
Lasso di tempo: 25 mesi
|
L'esito primario dello studio è valutare la differenza tra metformina e tolvaptan nella pendenza annualizzata di eGFR (CKD-EPI) per i singoli soggetti, che sarà calcolata utilizzando un'appropriata valutazione basale e post-randomizzazione.
|
25 mesi
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Variazione del volume totale del rene (misurata mediante TC del rene senza mezzo di contrasto)
Lasso di tempo: 25 mesi
|
L'endpoint secondario chiave è la variazione percentuale rispetto al basale di htTKV misurata mediante TAC a 24 mesi.
|
25 mesi
|
Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Pressione sanguigna
Lasso di tempo: 36 mesi
|
mmHg
|
36 mesi
|
|
Peso corporeo post-vuoto
Lasso di tempo: 36 mesi
|
Kg
|
36 mesi
|
|
Variazione rispetto al basale della creatinina sierica
Lasso di tempo: 36 mesi
|
mg/dl
|
36 mesi
|
|
Sodio sierico
Lasso di tempo: 36 mesi
|
mg/dl
|
36 mesi
|
|
Livelli di lattato di gas nel sangue venoso
Lasso di tempo: 36 mesi
|
mmol/l
|
36 mesi
|
|
Livelli di glucosio nel sangue
Lasso di tempo: 36 mesi
|
mg/dl
|
36 mesi
|
|
Carenza di vitamina B12
Lasso di tempo: 36 mesi
|
pp/ml
|
36 mesi
|
Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Loreto Gesualdo, AOUConsorziale Policlinico Di Bari
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Anticipato)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie urologiche
- Anomalie congenite
- Malattie genetiche, congenite
- Anomalie multiple
- Malattie renali, cistiche
- Ciliopatie
- Malattie renali
- Malattie del rene policistico
- Rene policistico, autosomica dominante
- Agenti ipoglicemizzanti
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti natriuretici
- Antagonisti del recettore dell'ormone antidiuretico
- Metformina
- Tolvaptan
Altri numeri di identificazione dello studio
- Eudract2018-000477-77
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .