Metformina frente a tolvaptán para el tratamiento de la poliquistosis renal autosómica dominante (METROPOLIS)
Metformina vs tolvaptán para el tratamiento de la poliquistosis renal autosómica dominante. Un ensayo controlado aleatorizado de fase 3a, independiente, multicéntrico, de dos brazos paralelos
La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD, por sus siglas en inglés) es el trastorno renal hereditario más común que ocurre en 1:400-1:1,000 nacidos vivos y afecta de 4 a 6 millones de personas en todo el mundo y alrededor de 205.000 personas en Europa (UE). Esta cifra equivale a 4 de cada 10 000 personas y, por tanto, por debajo del umbral de prevalencia de 5 de cada 10 000 que se utiliza para designar una enfermedad como rara en la UE.
El desarrollo y expansión de quistes renales en ADPKD implica tanto la secreción de líquido como la proliferación anormal de células epiteliales que recubren el quiste. El canal de cloruro del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) participa en la secreción del líquido del quiste, y la vía del objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) puede impulsar la proliferación de las células epiteliales del quiste. Tanto CFTR como mTOR están regulados negativamente por la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). La metformina, un fármaco ampliamente utilizado, es un activador farmacológico de la AMPK. Los investigadores encontraron que la metformina estimula la AMPK, lo que da como resultado la inhibición de las vías CFTR y mTOR. La metformina induce una detención significativa del crecimiento quístico en modelos de cistogénesis renal tanto in vitro como ex vivo. Además, la administración de metformina produce una disminución significativa del índice quístico en dos modelos de ratón con ADPKD. Estos resultados sugieren un posible papel de la activación de AMPK en la desaceleración de la cistogénesis renal, así como el potencial para la aplicación terapéutica de metformina en el contexto de ADPKD.
Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo evaluar la eficacia de la metformina en la desaceleración de la cistogénesis renal en la ADPKD en comparación con el estándar de oro real (tolvaptán).
Descripción general del estudio
Descripción detallada
El objetivo del estudio es evaluar si un curso de dos años de 1500 mg de metformina por vía oral es eficaz y seguro en el tratamiento de la PQRAD, en comparación con la terapia estándar de oro real, tolvaptán (Jinarc®) Esta es una fase 3a, independiente, Ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico, de brazos paralelos, que compara la eficacia y la seguridad de metformina y tolvaptán en la PQRAD.
Este ensayo inscribirá a aproximadamente 150 sujetos sin tratamiento previo con tolvaptán y metformina afectados por ADPKD tipo I truncado, ya que estos sujetos tienen una mayor probabilidad de progresión.
El ensayo contempla un periodo de cribado de 2 semanas (incluidas en un periodo de reclutamiento total de 9 meses) durante las cuales se han de recoger 3 visitas (la 1ª y la 2ª en tres días, y la 3ª tras haber realizado los análisis bioquímicos durante las dos primeras visitas). revisados). La elegibilidad del sujeto para el ensayo se confirmará mediante la media de eGFR calculada a partir de las 2 evaluaciones de creatinina sérica de laboratorio central antes del tratamiento. Se aceptan períodos de detección más largos (hasta 4 semanas adicionales) para sujetos que necesitan estabilización después de cambiar o suspender otros tratamientos, especialmente antihipertensivos y diuréticos.
Una vez que se evalúa la elegibilidad, los pacientes se someterán a una tomografía computarizada de los riñones sin contraste (si no se realizó dentro de los seis meses anteriores a la aleatorización).
La visita de aleatorización tendrá lugar el día -29. Durante esta visita los pacientes serán aleatorizados (en una proporción 1:1 tolvaptán:metformina) a cada brazo de tratamiento y comenzarán un período de titulación IMP (3 semanas de -28 a -8). Los sujetos que no toleren la dosis mínima de IMP se considerarán "fracasos de la titulación" y completarán las evaluaciones de la visita de finalización del tratamiento (EoTx) y se les hará un seguimiento después de 7 días mediante una llamada telefónica para evaluar cualquier EA en curso. Los sujetos que toleran la dosis mínima de IMP entran en el período de preinclusión no ciego (1 semana desde el día -7 al -1). Durante la fase de "inicio", los sujetos continuarán con una dosis de IMP estable para confirmar la tolerabilidad durante un período más largo. Al final del período de preinclusión (Día -1), los sujetos que no toleran la dosis mínima de IMP se considerarán "fracasos de la preinclusión" y completarán las evaluaciones de la visita de EoTx y se les hará un seguimiento después de 7 días mediante una llamada telefónica para evaluar cualquier EA en curso. Los sujetos que completen el período de prueba comenzarán el período de tratamiento abierto de 24 meses, durante el cual las visitas se recopilarán cada tres meses. Al final del mes 24, y en caso de cese precoz del tratamiento, se iniciará el periodo de seguimiento (3 semanas de +8 a +21), durante el cual se han de recoger 2 visitas. No se administrará ningún IMP durante este período.
Este ensayo inscribirá a aproximadamente 150 sujetos sin experiencia previa con tolvaptán y metformina y se llevará a cabo en aproximadamente 11 departamentos de nefrología de hospitales italianos. Los investigadores planean reclutar un total de 150 pacientes que actualmente están al alcance de la red coordinada por el proponente y compuesta por 11 departamentos de nefrología Centros. Esta red trata un total de 1500 pacientes (ya estudiados genéticamente) de los cuales los investigadores esperan (basado en tasas de respuesta estándar reconocidas en la población) aceptación para participar en el estudio a un valor de aproximadamente 40% de pacientes que luego serán asignados a la intervención experimental y de control.
La muestra seleccionada es adecuada para evaluar una reducción significativa en la pendiente de la TFGe a los 2 años en un 10%, lo cual es un dato clínicamente relevante en el estado actual del conocimiento, así como una evaluación completa de la relación beneficio-daño- de las dos intervenciones.
El ensayo tiene una duración total de 36 meses, que incluyen un período de reclutamiento de 9 meses; tiene una duración de 2 semanas, está incluido en el periodo de contratación de 9 meses. El período de tratamiento tiene una duración de 25 meses. Cada mes dura 28 días. Incluye el período de titulación de 3 semanas y el período inicial de 1 semana.
El seguimiento post-tratamiento: dura 21 días. La duración total del estudio es de aproximadamente 3 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Bari, Italia, 70124
- AOUConsorziale Policlinico Di Bari
-
Bari, Italia, 70124
- AOUC "Policlinico"
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres de 18 a 50 años
- FGe (CKD-EPI) ≥ 45 ml/min/1,73 m2
- Diagnóstico genético de mutación truncada de ADPKD tipo I
- Consentimiento informado firmado y fechado
Criterio de exclusión:
- Mujeres en edad fértil (WOCBP) que no aceptan practicar 2 métodos diferentes de control de la natalidad o permanecer abstinentes durante el ensayo y durante 30 días después de la última dosis de IMP. Si se emplea un método anticonceptivo, se deben usar 2 de las siguientes precauciones: vasectomía de la pareja, ligadura de trompas, diafragma vaginal, dispositivo intrauterino, implante anticonceptivo, condón o esponja con espermicida. Las mujeres sin potencial fértil se definen como mujeres estériles quirúrgicamente (es decir, que se han sometido a ovariectomía o histerectomía bilateral) o mujeres que han sido posmenopáusicas durante al menos 12 meses consecutivos.
- Mujeres que están amamantando y/o que tienen un resultado positivo en la prueba de embarazo antes de recibir el producto médico en investigación (IMP).
- Tratamiento con acarbosa, goma guar, cimetidina, fenprocumona, anticoagulantes orales, trombolíticos, diuréticos, ranolazina, cefalexina.
- Evidencia de infección sistémica activa o mayor localizada en el momento de la selección.
Insuficiencia hepática o anomalías de la función hepática distintas de las esperadas para ADPKD con enfermedad hepática quística típica durante el período de selección según lo definido por:
- AST O ALT >8x UNL
- AST O ALT >5x UNL >2 SEMANAS
- AST O ALT >3x UNL E BT >2x UNL O INR >1,5
- AST O ALT >3x HASTA SIGNOS Y SÍNTOMAS DE DAÑO HEPÁTICO (fatiga, anorexia, náuseas, vómitos, dolor en el hipocondrio derecho, fiebre, ictericia, erupción cutánea, prurito)
- Enfermedad aguda o crónica que causa hipoxia tisular (p. ej.: insuficiencia miocárdica, arritmias graves, infarto de miocardio, insuficiencia respiratoria, insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo, deshidratación).
- Diabetes previamente diagnosticada y en tratamiento con otros hipoglucemiantes.
- Lactancia materna continua.
- Uso de cualquier otro fármaco o tratamiento en investigación hasta 4 semanas antes de la inscripción y durante la fase de tratamiento.
- Hipersensibilidad conocida a la metformina y sus derivados.
- Trastornos psiquiátricos y cualquier condición que impida la plena comprensión de los propósitos y riesgos del estudio.
- Neoplasias dentro de los tres años anteriores a la inscripción en el estudio.
- Infección por VIH, VHB, VHC.
- Obstrucción del tracto urinario.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Metformina
Los pacientes tomarán metformina a partir de 500 mg al día. Titularán al alza cada semana, si toleran la IMP, añadiendo una dosis de 500 mg 8 horas después de la anterior, hasta llegar a 500 mg tres veces al día. La dosis mínima tolerada solicitada para ser admitido en el estudio es de 500 mg dos veces al día. Aquellos que alcanzan eGFR |
El paciente será tratado con metformina de 500 mg al día a 500 mg tres veces al día.
Otros nombres:
|
|
Comparador activo: Tolvaptán
El paciente comenzará con tolvaptán en un régimen de dosis dividida de 45 mg como primera dosis, seguida de 15 mg 8 horas después.
Aquellos que toleren esta dosis aumentarán la dosis a 60/30 mg y luego a 90/30 mg al día.
Los que no toleren 45/15 mg al día abandonarán.
|
Los pacientes serán tratados con tolvaptán desde 45 mg + 15 mg al día hasta 90 mg + 30 mg al día
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Tasa de Filtración Glomerular (estimada por fórmula CKD-Epi) variación
Periodo de tiempo: 25 meses
|
El resultado principal del estudio es evaluar la diferencia entre metformina y tolvaptán en la pendiente anualizada de eGFR (CKD-EPI) para sujetos individuales, que se calculará mediante una evaluación inicial y posterior a la aleatorización adecuada.
|
25 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Variación del volumen total del riñón (medida por tomografía computarizada del riñón sin contraste)
Periodo de tiempo: 25 meses
|
El criterio de valoración secundario clave es el cambio porcentual desde el inicio en htTKV medido por tomografía computarizada a los 24 meses.
|
25 meses
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Presión arterial
Periodo de tiempo: 36 meses
|
mmHg
|
36 meses
|
|
Peso corporal posmiccional
Periodo de tiempo: 36 meses
|
Kg
|
36 meses
|
|
Cambio desde la línea base de creatinina sérica
Periodo de tiempo: 36 meses
|
mg/dl
|
36 meses
|
|
Sodio sérico
Periodo de tiempo: 36 meses
|
mg/dl
|
36 meses
|
|
Niveles de lactato de gas venoso en sangre
Periodo de tiempo: 36 meses
|
mmol/l
|
36 meses
|
|
Niveles de glucosa en sangre
Periodo de tiempo: 36 meses
|
mg/dl
|
36 meses
|
|
Deficiencia de vitamina B12
Periodo de tiempo: 36 meses
|
pg/ml
|
36 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Loreto Gesualdo, AOUConsorziale Policlinico Di Bari
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urológicas
- Anomalías congénitas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Anomalías Múltiples
- Enfermedades Renales Quísticas
- Ciliopatías
- Enfermedades Renales
- Enfermedades renales poliquísticas
- Riñón Poliquístico, Autosómico Dominante
- Agentes hipoglucemiantes
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes natriuréticos
- Antagonistas del receptor de la hormona antidiurética
- Metformina
- Tolvaptán
Otros números de identificación del estudio
- Eudract2018-000477-77
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .