Metformine vs Tolvaptan pour le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante (METROPOLIS)
Metformine vs Tolvaptan pour le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante. Un essai contrôlé randomisé de phase 3a, indépendant, multicentrique, à deux bras parallèles
La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) est la maladie rénale héréditaire la plus fréquente survenant dans 1:400-1:1.000 naissances vivantes et touche 4 à 6 millions de personnes dans le monde et environ 205 000 personnes en Europe (UE). Ce chiffre équivaut à 4 personnes sur 10 000 et est donc inférieur au seuil de prévalence de 5 sur 10 000 utilisé pour désigner une maladie comme rare dans l'UE.
Le développement et l'expansion des kystes rénaux dans la PKRAD impliquent à la fois une sécrétion de liquide et une prolifération anormale des cellules épithéliales tapissant les kystes. Le canal chlorure du régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) participe à la sécrétion du liquide kystique, et la voie de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) peut entraîner la prolifération des cellules épithéliales du kyste. CFTR et mTOR sont tous deux régulés négativement par la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK). La metformine, un médicament largement utilisé, est un activateur pharmacologique de l'AMPK. Les chercheurs ont découvert que la metformine stimule l'AMPK, entraînant une inhibition des voies CFTR et mTOR. La metformine induit un arrêt significatif de la croissance kystique dans les modèles in vitro et ex vivo de cystogenèse rénale. De plus, l'administration de metformine produit une diminution significative de l'indice kystique dans deux modèles murins de PKRAD. Ces résultats suggèrent un rôle possible de l'activation de l'AMPK dans le ralentissement de la cystogenèse rénale ainsi que le potentiel d'application thérapeutique de la metformine dans le contexte de la PKRAD.
Ainsi, cette étude vise à évaluer l'efficacité de la metformine dans le ralentissement de la cystogenèse rénale dans la PKRAD par rapport à l'étalon-or réel (Tolvaptan).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif de l'étude est d'évaluer si un cours de deux ans de 1500 mg de metformine par voie orale est efficace et sûr dans le traitement de la PKRAD, par rapport au traitement de référence actuel, le tolvaptan (Jinarc®). Il s'agit d'une phase 3a, indépendante, essai contrôlé randomisé multicentrique à bras parallèles comparant l'efficacité et l'innocuité de la metformine et du tolvaptan dans la PKRAD.
Cet essai recrutera environ 150 sujets naïfs de tolvaptan et de metformine affectés par la PKRAD tronquante de type I, car ces sujets ont une plus grande probabilité de progression.
L'essai envisage une période de dépistage de 2 semaines (inclus dans une période de recrutement totale de 9 mois) au cours de laquelle 3 visites doivent être recueillies (la 1ère et la 2e en trois jours, et la 3e après que les analyses biochimiques effectuées au cours des deux premières visites ont été revue). L'éligibilité du sujet à l'essai sera confirmée par la moyenne du DFGe calculé à partir des 2 évaluations de la créatinine sérique du laboratoire central avant le traitement. Des périodes de dépistage plus longues (jusqu'à 4 semaines supplémentaires) sont acceptables pour les sujets nécessitant une stabilisation après avoir changé ou arrêté d'autres traitements, en particulier les antihypertenseurs et les diurétiques.
Une fois l'éligibilité évaluée, les patients subiront une tomodensitométrie des reins sans contraste (si elle n'a pas été réalisée dans les six mois précédant la randomisation).
La visite de randomisation aura lieu le jour -29. Au cours de cette visite, les patients seront randomisés (dans un ratio 1:1 tolvaptan:metformine) dans chaque bras de traitement et commenceront une période de titration IMP (3 semaines de -28 à -8). Les sujets ne tolérant pas la dose minimale d'IMP seront considérés comme des "échecs de titration" et effectueront des évaluations de visite de fin de traitement (EoTx) et seront suivis après 7 jours par appel téléphonique pour évaluer tout EI en cours. Les sujets tolérant la dose minimale d'IMP entrent dans la période de rodage sans insu (1 semaine du jour -7 au jour -1). Pendant la phase "Run-in", les sujets continueront sur une dose stable d'IMP pour confirmer la tolérabilité sur une période plus longue. À la fin de la période de rodage (jour -1), les sujets ne tolérant pas la dose minimale d'IMP seront considérés comme des "échecs de rodage" et effectueront des évaluations de visite EoTx et seront suivis après 7 jours par appel téléphonique pour évaluer tout EI en cours. Les sujets qui terminent le rodage commenceront la période de traitement en ouvert de 24 mois, au cours de laquelle les visites seront collectées tous les trois mois. A la fin du 24ème mois, et en cas d'arrêt précoce du traitement, débutera une période de suivi (3 semaines de +8 à +21), au cours de laquelle 2 visites devront être collectées. Aucun IMP ne sera administré pendant cette période.
Cet essai recrutera environ 150 sujets naïfs de tolvaptan et de metformine et sera mené dans environ 11 services de néphrologie des hôpitaux italiens. Les enquêteurs prévoient de recruter un total de 150 patients qui sont actuellement à la portée du réseau coordonné par le promoteur et composé de 11 services de néphrologie Centres. Ce réseau traite un total de 1500 patients (déjà étudiés génétiquement) dont les investigateurs s'attendent (sur la base des taux de réponse standards reconnus dans la population) à une acceptation pour participer à l'étude à hauteur d'environ 40% des patients qui seront ensuite affectés à l'intervention expérimentale et de contrôle.
L'échantillon sélectionné est suffisant pour évaluer une réduction significative de la pente du DFGe à 2 ans de 10 %, ce qui est une information cliniquement pertinente dans l'état actuel des connaissances, ainsi qu'une évaluation complète de l'échange bénéfices-dommages- hors des deux interventions.
L'essai a une durée globale de 36 mois, qui comprend une période de recrutement de 9 mois ; a une durée de 2 semaines, il est inclus dans la période de recrutement de 9 mois. La période de traitement a une durée de 25 mois. Chaque mois dure 28 jours. Il comprend la période de titration de 3 semaines et la période de rodage d'une semaine.
Le suivi post-traitement : dure 21 jours. La durée totale de l'étude est d'environ 3 ans.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bari, Italie, 70124
- AOUConsorziale Policlinico Di Bari
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Bari, Italie, 70124
- AOUC "Policlinico"
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Hommes et femmes âgés de 18 à 50 ans
- DFGe (CKD-EPI) ≥ 45 ml/min/1,73 m2
- Diagnostic génétique de la mutation tronquante de la PKRAD de type I
- Consentement éclairé signé et daté
Critère d'exclusion:
- Femmes en âge de procréer (WOCBP) qui n'acceptent pas de pratiquer 2 méthodes de contraception différentes ou qui restent abstinentes pendant l'essai et pendant 30 jours après la dernière dose d'IMP. Si vous utilisez un contraceptif, 2 des précautions suivantes doivent être utilisées : vasectomie du partenaire, ligature des trompes, diaphragme vaginal, dispositif intra-utérin, implant contraceptif, préservatif ou éponge avec spermicide. Le potentiel de non-procréation chez les femmes est défini comme des sujets féminins stériles chirurgicalement (c'est-à-dire ayant subi une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie) ou des sujets féminins ménopausés depuis au moins 12 mois consécutifs.
- Les femmes qui allaitent et/ou qui ont un résultat de test de grossesse positif avant de recevoir un produit médical expérimental (IMP).
- Traitement par acarbose, gomme de guar, cimétidine, phenprocoumone, anticoagulants oraux, médicaments thrombolytiques, diurétiques, ranolazine, céphalexine.
- Preuve d'une infection majeure systémique ou localisée active au moment du dépistage.
Insuffisance hépatique ou anomalies de la fonction hépatique autres que celles attendues pour la PKRAD avec une maladie hépatique kystique typique pendant la période de dépistage telle que définie par :
- AST O ALT >8x UNL
- AST O ALT >5x UNL >2 SEMAINES
- AST O ALT >3x UNL E BT >2x UNL OU INR >1,5
- AST O ALT > 3x SAUF SIGNES ET SYMPTÔMES D'ATTEINTE AU FOIE (fatigue, anorexie, nausées, vomissements, douleur de l'hypocondrium droit, fièvre, jaunisse, éruption cutanée, démangeaisons)
- Maladie aiguë ou chronique provoquant une hypoxie tissulaire (ex. : insuffisance myocardique, arythmies sévères, infarctus du myocarde, insuffisance respiratoire, insuffisance hépatique, intoxication aiguë à l'alcool, alcoolisme, déshydratation).
- Diabète précédemment diagnostiqué déjà en traitement avec d'autres médicaments hypoglycémiants.
- Allaitement continu.
- Utilisation de tout autre médicament ou traitement expérimental jusqu'à 4 semaines avant l'inscription et pendant la phase de traitement.
- Hypersensibilité connue à la metformine et ses dérivés.
- Troubles psychiatriques et toute condition qui pourrait empêcher la pleine compréhension des objectifs et des risques de l'étude.
- Malignités dans les trois ans précédant l'inscription à l'étude.
- Infection par le VIH, le VHB, le VHC.
- Obstruction des voies urinaires.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Metformine
Les patients prendront de la metformine à partir de 500 mg par jour. Ils augmenteront le titre chaque semaine, s'ils tolèrent l'IMP, en ajoutant une dose de 500 mg 8 heures après la première, jusqu'à atteindre 500 mg trois fois par jour. La dose minimale tolérée demandée pour être admis à l'étude est de 500 mg deux fois par jour. Ceux qui atteignent l'eGFR |
La patience sera traitée en utilisant de la metformine de 500 mg par jour à 500 mg trois fois par jour.
Autres noms:
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Comparateur actif: Tolvaptan
Le patient commencera Tolvaptan selon un schéma posologique fractionné de 45 mg comme première dose, suivi de 15 mg 8 heures plus tard.
Ceux qui tolèrent cette dose augmenteront à 60/30 mg puis à 90/30 mg par jour.
Ceux qui ne tolèrent pas 45/15 mg par jour abandonneront.
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Les patients seront traités par tolvaptan de 45 mg + 15 mg par jour à 90 mg + 30 mg par jour
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Variation du taux de filtration glomérulaire (estimé par la formule CKD-Epi)
Délai: 25 mois
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Le résultat principal de l'étude est d'évaluer la différence entre la metformine et le tolvaptan dans la pente annualisée du DFGe (CKD-EPI) pour les sujets individuels, qui sera calculée à l'aide d'une évaluation de base et post-randomisation appropriée.
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25 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Variation du volume total du rein (mesurée par une tomodensitométrie rénale sans injection de contraste)
Délai: 25 mois
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Le critère d'évaluation secondaire clé est le pourcentage de variation par rapport à la ligne de base du htTKV, tel que mesuré par tomodensitométrie à 24 mois.
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25 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Pression artérielle
Délai: 36 mois
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mmHg
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36 mois
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Poids corporel post-mictionnel
Délai: 36 mois
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Kg
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36 mois
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Changement par rapport à la valeur initiale de la créatinine sérique
Délai: 36 mois
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mg/dl
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36 mois
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Sodium sérique
Délai: 36 mois
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mg/dl
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36 mois
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Taux de lactate dans les gaz veineux sanguins
Délai: 36 mois
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mmol/l
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36 mois
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Niveaux de glycémie Bolood
Délai: 36 mois
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mg/dl
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36 mois
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Carence en vitamine B12
Délai: 36 mois
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pg/ml
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36 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Loreto Gesualdo, AOUConsorziale Policlinico Di Bari
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urologiques
- Anomalies congénitales
- Maladies génétiques, innées
- Anomalies multiples
- Maladies rénales, kystiques
- Ciliopathies
- Maladies rénales
- Maladies polykystiques des reins
- Rein polykystique, autosomique dominant
- Agents hypoglycémiants
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents natriurétiques
- Antagonistes des récepteurs hormonaux antidiurétiques
- Metformine
- Tolvaptan
Autres numéros d'identification d'étude
- Eudract2018-000477-77
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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