Metformina versus tolvaptana para tratamento da doença renal policística autossômica dominante (METROPOLIS)
Metformina vs Tolvaptan para Tratamento de Doença Renal Policística Autossômica Dominante. A Fase 3a, Independente, Multicêntrico, Dois Braços Paralelos, Ensaio Controlado Randomizado
A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é o distúrbio renal hereditário mais comum ocorrendo em 1:400-1:1.000 nascidos vivos e afeta 4 a 6 milhões de pessoas em todo o mundo e cerca de 205.000 pessoas na Europa (UE). Este valor é equivalente a 4 em 10.000 pessoas e, portanto, abaixo do limiar de prevalência de 5 em 10.000 usado para designar uma doença como rara na UE.
O desenvolvimento e expansão do cisto renal na ADPKD envolve tanto a secreção de fluido quanto a proliferação anormal de células epiteliais que revestem o cisto. O canal de cloreto do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) participa da secreção do fluido do cisto, e a via do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) pode levar à proliferação de células epiteliais do cisto. CFTR e mTOR são regulados negativamente pela proteína quinase ativada por AMP (AMPK). A metformina, droga amplamente utilizada, é um ativador farmacológico da AMPK. Os pesquisadores descobriram que a metformina estimula a AMPK, resultando na inibição das vias CFTR e mTOR. A metformina induz uma parada significativa do crescimento cístico em modelos in vitro e ex vivo de cistogênese renal. Além disso, a administração de metformina produz uma diminuição significativa no índice cístico em dois modelos de camundongos de ADPKD. Esses resultados sugerem um possível papel da ativação da AMPK na redução da cistogênese renal, bem como o potencial para aplicação terapêutica da metformina no contexto da ADPKD.
Assim, este estudo visa avaliar a eficácia da metformina em retardar a cistogênese renal na DRPAD em comparação com o padrão-ouro atual (Tolvaptan).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo do estudo é avaliar se um curso de dois anos de 1.500 mg de metformina oral é eficaz e seguro no tratamento de ADPKD, em comparação com a terapia padrão-ouro real, tolvaptan (Jinarc®) Esta é uma fase 3a, independente, ensaio multicêntrico, de braços paralelos, randomizado controlado comparando eficácia e segurança de metformina e tolvaptano em ADPKD.
Este estudo incluirá aproximadamente 150 indivíduos virgens de tolvaptano e metformina afetados por ADPKD tipo I truncada, pois esses indivíduos têm maior probabilidade de progressão.
O ensaio contempla um período de rastreio de 2 semanas (incluído num período total de recrutamento de 9 meses) durante o qual devem ser recolhidas 3 visitas (a 1ª e a 2ª em três dias, e a 3ª após análises bioquímicas realizadas nas duas primeiras visitas terem sido realizadas revisado). A elegibilidade do sujeito para o estudo será confirmada pela média de eGFR calculada a partir das 2 avaliações de creatinina sérica pré-tratamento, laboratório central. Períodos de triagem mais longos (até 4 semanas adicionais) são aceitáveis para indivíduos que necessitam de estabilização após mudança ou descontinuação de outros tratamentos, especialmente anti-hipertensivos e diuréticos.
Uma vez avaliada a elegibilidade, os pacientes serão submetidos a tomografia computadorizada sem contraste dos rins (se não for realizada dentro de seis meses antes da randomização).
A visita de randomização ocorrerá no Dia -29. Durante esta visita, os pacientes serão randomizados (em uma proporção de 1:1 tolvaptan:metformina) para cada braço de tratamento e iniciarão um período de titulação de IMP (3 semanas de -28 a -8). Os indivíduos que não tolerarem a dose mínima de IMP serão considerados "falhas de titulação" e concluirão as avaliações de visita de fim de tratamento (EoTx) e serão acompanhados após 7 dias por telefonema para avaliar quaisquer EAs em andamento. Os indivíduos que toleram a dose mínima de IMP entram no período de teste não cego (1 semana do Dia -7 ao -1). Durante a fase "Run-in", os indivíduos continuarão com uma dose estável de IMP para confirmar a tolerabilidade por um período mais longo. No final do período inicial (Dia -1), os indivíduos que não tolerarem a dose mínima de IMP serão considerados "Falha inicial" e concluirão as avaliações de visita EoTx e serão acompanhados após 7 dias por telefonema para avaliar quaisquer EAs em andamento. Os indivíduos que concluírem o run-in iniciarão o período de tratamento aberto de 24 meses, durante o qual as visitas serão coletadas trimestralmente. No final do 24º mês, e em caso de cessação precoce do tratamento, terá início o período de acompanhamento (3 semanas de +8 a +21), durante o qual deverão ser recolhidas 2 consultas. Nenhum IMP será administrado durante este período.
Este estudo incluirá aproximadamente 150 indivíduos virgens de tolvaptano e metformina e será conduzido em cerca de 11 departamentos de nefrologia de hospitais italianos. Centros. Esta rede trata um total de 1500 doentes (já geneticamente estudados) dos quais os investigadores esperam (com base em taxas de resposta padrão reconhecidas na população) aceitação para participar no estudo para um valor de aproximadamente 40% dos doentes que serão então alocados para a intervenção experimental e controle.
A amostra selecionada é adequada para avaliar uma redução significativa na inclinação da eGFR em 2 anos em 10%, que é uma informação clinicamente relevante no estado atual do conhecimento, bem como uma avaliação completa do comércio benefícios-danos- das duas intervenções.
O julgamento tem uma duração total de 36 meses, que incluem um período de recrutamento de 9 meses; tem a duração de 2 semanas, está incluído no período de recrutamento de 9 meses. O período de tratamento tem duração de 25 meses. Cada mês dura 28 dias. Inclui o período de titulação de 3 semanas e o período inicial de 1 semana.
O acompanhamento pós-tratamento: dura 21 dias. A duração total do estudo é de cerca de 3 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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-
Bari, Itália, 70124
- AOUConsorziale Policlinico Di Bari
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Bari, Itália, 70124
- AOUC "Policlinico"
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres com idade entre 18 e 50 anos
- eGFR (CKD-EPI) ≥ 45 ml/min/1,73 m2
- Diagnóstico genético da mutação truncada da ADPKD tipo I
- Consentimento informado assinado e datado
Critério de exclusão:
- Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não concordam em praticar 2 métodos diferentes de controle de natalidade ou permanecem abstinentes durante o teste e por 30 dias após a última dose de IMP. Se estiver usando controle de natalidade, 2 das seguintes precauções devem ser usadas: vasectomia do parceiro, laqueadura, diafragma vaginal, dispositivo intrauterino, implante de controle de natalidade, preservativo ou esponja com espermicida. O potencial de não engravidar em mulheres é definido como mulheres cirurgicamente estéreis (ou seja, submetidas a ooforectomia bilateral ou histerectomia) ou mulheres pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos.
- Mulheres que estão amamentando e/ou que tiveram um resultado positivo no teste de gravidez antes de receber o produto médico experimental (PIM).
- Tratamento com acarbose, goma guar, cimetidina, fenprocumona, anticoagulantes orais, trombolíticos, diuréticos, ranolazina, cefalexina.
- Evidência de infecção grave sistêmica ou localizada ativa no momento da triagem.
Insuficiência hepática ou anormalidades da função hepática diferentes das esperadas para ADPKD com doença hepática cística típica durante o período de triagem, conforme definido por:
- AST O ALT >8x UNL
- AST O ALT >5x UNL >2 SEMANAS
- AST O ALT >3x UNL E BT >2x UNL OU INR >1,5
- AST O ALT >3x UNL E SINAIS E SINTOMAS DE DANOS HEPÁTICOS (fadiga, anorexia, náusea, vômito, dor no hipocôndrio direito, febre, icterícia, erupção cutânea, coceira)
- Doença aguda ou crônica causando hipóxia tecidual (por exemplo: insuficiência miocárdica, arritmias graves, infarto do miocárdio, insuficiência respiratória, insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo, desidratação).
- Diabetes previamente diagnosticado já em tratamento com outros medicamentos hipoglicemiantes.
- Amamentação contínua.
- Uso de qualquer outro medicamento ou tratamento experimental até 4 semanas antes da inscrição e durante a fase de tratamento.
- Hipersensibilidade conhecida à metformina e seus derivados.
- Distúrbios psiquiátricos e qualquer condição que possa impedir a plena compreensão dos propósitos e riscos do estudo.
- Malignidades dentro de três anos antes da inscrição no estudo.
- Infecção por HIV, HBV, HCV.
- Obstrução do trato urinário.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Metformina
Os pacientes tomarão metformina a partir de 500 mg por dia. Aumentarão a titulação semanalmente, se tolerarem IMP, acrescentando uma dose de 500 mg 8 horas após a primeira, até chegar a 500 mg três vezes ao dia. A dose mínima tolerada solicitada para admissão no estudo é de 500 mg duas vezes ao dia. Aqueles que atingem eGFR |
A paciente será tratada usando metformina de 500 mg por dia a 500 mg três vezes ao dia.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Tolvaptano
O paciente iniciará Tolvaptan em um regime de dose dividida 45 mg como primeira dose, seguido de 15 mg 8 horas depois.
Aqueles que toleram esta dose aumentarão para 60/30 mg e depois para 90/30 mg por dia.
Aqueles que não toleram 45/15 mg por dia irão desistir.
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Os pacientes serão tratados com tolvaptano de 45 mg + 15 mg por dia a 90 mg + 30 mg por dia
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Variação da Taxa de Filtração Glomerular (estimada pela fórmula CKD-Epi)
Prazo: 25 meses
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O resultado primário do estudo é avaliar a diferença entre Metformina e Tolvaptan na inclinação anualizada de eGFR (CKD-EPI) para indivíduos individuais, que será calculada usando uma linha de base apropriada e avaliação pós-randomização.
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25 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Variação total do volume renal (medida por tomografia computadorizada renal sem contraste)
Prazo: 25 meses
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O ponto final secundário chave é a variação percentual da linha de base em htTKV conforme medido por tomografia computadorizada em 24 meses.
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25 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Pressão arterial
Prazo: 36 meses
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mmHg
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36 meses
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Peso corporal pós-vazio
Prazo: 36 meses
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Kg
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36 meses
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Alteração da linha de base da creatinina sérica
Prazo: 36 meses
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mg/dl
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36 meses
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Sódio sérico
Prazo: 36 meses
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mg/dl
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36 meses
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Níveis de lactato de gás venoso no sangue
Prazo: 36 meses
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mmol/l
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36 meses
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Bolood níveis de glicose
Prazo: 36 meses
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mg/dl
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36 meses
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Deficiência de vitamina B12
Prazo: 36 meses
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pg/ml
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36 meses
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Loreto Gesualdo, AOUConsorziale Policlinico Di Bari
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Urológicas
- Anomalias congénitas
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Anormalidades, Múltiplas
- Doenças Renais Císticas
- Ciliopatias
- Doenças renais
- Doenças Renais Policísticas
- Rim Policístico, Autossômico Dominante
- Hipoglicemiantes
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Natriuréticos
- Antagonistas dos receptores do hormônio antidiurético
- Metformina
- Tolvaptano
Outros números de identificação do estudo
- Eudract2018-000477-77
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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